Диссертация (1139867), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Об активациипроцессов воспаления на фоне гипергликемии свидетельствует и повышениеуровня СРБ, цитокинов, кроме того повышаются уровни Э-1 и ФфВ[151,160].ИсследованиепродемонстрировалоINTERHEARTзначимостьдислипидемии, отношения аполипопротеина к аполипопротеину А-1 илиобщегохолестеринакЛПВП,какфакторарискаССЗ[208].Гиперхолестеринемия с последующими свободнорадикальными реакциямиокислениялипидовлежатвоснове31атерогенеза.Убольныхсгиперхолестеринемией в крови накапливается большое количество мелкихлегко подвергающихся окислению частиц ЛПНП.
Эти окисленные липидыусиливают секрецию эндотелиальных вазоконстрикторов (Э-1), снижаютактивность фибринолиза и усиливают тромбообразование за счет повышенияуровняФфВ,ингибированиясекрецииэндотелиальноготканевогоактиватора плазминогена и активации продукции ингибитора тканевогоактиватора плазминогена 1 типа [116]. Кроме того, окисленные липидыактивируютадгезиюпоследующеймоноцитовмиграциейвкэндотелиальнымсубэндотелиальноеклеткамсихпространствоитрансформацией в макрофаги. Макрофаги в свою очередь синтезируютбольшое количество воспалительных цитокинов, которые индуцируютэкспрессию iNOS макрофагов и ГМК сосудов.
Это приводит к синтезу NO впатологических количествах, что способствует активации оксидативного,нитрозативного стресса и реакции перекисного окисления липидов. Такимобразом, формируется порочный круг [24, 153]. В многочисленныхэкспериментахнапродемонстрированаживотныхскорреляционнаягиперхолестеринемиейзависимостьмеждубылаутолщениемкомплекса интима-медиа и ЭЗВД, причем последняя развивалась раньше, чемутолщение сосудистой стенки [11].1.3.3. Взаимосвязь с курениемКурениеявляетсяширокораспространенныммодифицируемымфактором риска ССЗ, увеличивающим заболеваемость в 2-3 раза. Вмногочисленных исследованиях подтверждено негативное влияние какактивного, так и пассивного курения на состояние сосудистого эндотелия иЭЗВД [118].Высокийуровень свободнорадикальныхагентов,ненасыщенныхальдегидов, содержащийся в сигаретном дыме напрямую активируютреакции оксидативного стресса и снижают активность антиоксидантнойсистемы за счет угнетения экспрессии внеклеточной супероксиддисмутазы –одного из ферментов антиоксидантной системы.
Активные компоненты32табачного дыма, активируя оксидативный стресс, перекисное окислениелипидов способствуют повреждению мембранных липидов, цитозольныхбелков и ядерных нуклеиновых кислот, что приводит к быстромуповреждению эндотелия и нарушению его нитроксидпродуцирующейфункции [58,123].Ряд авторов установили, что у курильщиков снижена ЭЗВД, присравнении с группой не курящих [123]. Курение ассоциировано с усилениемнегативного влияния окисленных ЛПНП, снижением уровня ЛПВП,повышением фибриногена и усилением адгезии и активности тромбоцитов,опосредованным повышением синтеза фибриногена [135]. Имеются данные отом, что курение способствует развитию инсулинорезистентности.Fariborz M с соавторами исследовал влияние курения как активного,так и пассивного на уровень эндотелиальных клеток предшественниц в кровиздоровых добровольцев.
По данным его исследования у курильщиковотмечалосьдостоверноеувеличениеуровняэндотелиальныхклетокпредшественниц в крови при сравнении с группой здоровых не курящихдобровольцев [95].Тем не менее, механизмы влияния курения на функциональноесостояние эндотелия остаются до конца невыясненными.1.3.4. Взаимосвязь с ГЛЖПо данным многочисленных исследований ГЛЖ является одним изнаиболее значимых независимых факторов риска ССЗ и смертности убольных АГ [4]. ГЛЖ сопровождается изменением энергетического обмена, аименно повышением утилизации глюкозы, уменьшением окисления жирныхкислот за счет снижения экспрессии ферментов окисления жирных кислот[65].
Развитие и выраженность ГЛЖ не всегда коррелирует со степенью АГ,так как на формирование ГЛЖ влияют и другие факторы такие как: пол,возраст, раса, генетические факторы, ожирение, инсулинорезистентность,увеличение потребления поваренной соли, активация САС и РААС,молекулярные факторы роста [1]. Изменение уровня NO, а также экспрессии33еNOS отмечено у больных с ГЛЖ Grieve DJ с соавторами. Ими висследованиях на животных с прогрессирующей ГЛЖ выявлено повышениебазальной секреции эндотелиального NO на ранней компенсаторной стадииГЛЖ и снижение экспрессии eNOS в стадии декомпенсации, в связи с чемавторы предположили наличие взаимосвязи полиморфизма гена eNOS с ГЛЖ[5,115].
В литературе отсутствуют данные о связи NO с типамиремоделирования миокарда левого желудочка.1.3.5. Взаимосвязь с МАУ и СКФИзвестно, что все 3 изоформы NOS локализуются в различных тканяхпочек и участвуют в регуляции функции почек посредством реализации всехизвестных эффектов NO. Благодаря этому NO участвует в регуляциипочечного кровотока, экскреторной функции почек, продукции различныхвазоактивных веществ и компонентов РААС [211].воздействииповреждающихфакторовПри длительном(механическоевоздействие,напряжение сдвига, гипоксия, медиаторы воспаления и др.) происходитпостоянная активация и/или повреждение эндотелиальных клеток, чтоприводит к постепенному истощению физиологических компенсаторныхрезервов,кпатологическомуответуэндотелияввидесинтезаповреждающего количества NO.
В исследованиях установлено, что убольныхспоражениемпочекнарушаютсятонкиемеханизмыэндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, что в своюочередь приводит к прогрессированию сосудистого поражения [45,211].Данные об уровнях NO и его стабильных метаболитов у пациентов споражением почек противоречивы. Ряд авторов установили, что длительноеснижениесинтезаNOприводиткразвитиюипрогрессированиюповреждения почек и повышению уровня АД [47, 211]. При развитии ЭД подвоздействиемтакихповреждающихфакторов,какмеханическиеивоспалительные, происходит изменение активности эндотелия в сторонуувеличения синтеза вазоконстрикторов, прокоагулянтов (ФфВ), что приводитк повреждению ткани почек. Однако, в последнее время появились работы, в34которых выявлено повышение уровня стабильных метаболитов NO упациентов с различными заболеваниями почек, в том числе ХБП и ХПН, чторасценивается как дополнительный фактор повреждения почек [120].
Повидимому, данные противоречия связаны с вовлечением различныхмеханизмов синтеза NO. Кроме того, у больных с ХПН, снижением функциипочек и СКФ нарушается выведение стабильных метаболитов NO, что такжеможет способствовать их накоплению и восстановлению в NO [44]. Такимобразом, как снижение, так и повышение уровня NO у больных с почечнойпатологиейявляетсянеблагоприятнымфакторомпрогрессированиязаболевания. NO, синтезируемый в почечной ткани играет значительнуюроль в развитии гемодинамических и негемодинамических факторовпрогрессирования снижения функции почек [49, 211].Однако до конца не изучен вопрос участия NO в патогенезе пораженияпочек при эссенциальной АГ, взаимосвязи NO с МАУ и уровнем СКФ, чтопредставляет научный и практический интерес.1.4.
Гендерные особенности состояния нитроксидпродуцирующейсистемы эндотелия и ЭДМногочисленныеразличийисследованияпатофизиологииустановилиэссенциальнойАГналичиеиеегендерныхпоследствий,микроциркуляторных нарушений, поражений органов-мишеней [43]. Этотфакт объясняется как различиями гормонального фона, так и уровняметаболизма у мужчин и женщин.Гендерные различия наиболее ощутимы у пациентов молодого,репродуктивного возраста. По данным Qiao X. в сосудистой стенке какэкспериментальных животных, так и человека обнаруживаются рецепторыандрогенов[170].Тестостероноказываетпрямоевазодилатирующеедействие через активацию NO [170, 203].
Однако, ряд исследований показал,что тестостерон увеличивает и секрецию Э-1 [198]. Андрогены влияют наразличные патогенетические механизмы формирования АГ, в частности,стимулируют РААС [174]. Гипоандрогенемия часто встречается у мужчин с35метаболическими факторами риска, инсулинорезистентностью и наиболеехарактерна для больных метаболическим синдромом [82].Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты эстрогенов в настоящеевремя хорошо изучены. Рецепторы эстрогенов находятся в эндотелиоцитах иГМК [170].
Большое разнообразие сосудистых эффектов эстрогенов логичнообъясняется широким генетическим полиморфизмом их рецепторногоаппарата [98]. Установлено прямое кардиопротекторное, антиатерогенное,вазодилатирующее действие, эстрогены блокируют агрегацию тромбоцитов,увеличивают продукцию NO и эндотелийзависимого релаксирующегофактора, простациклина, уменьшают продукцию Э-1, содержание АПФ вплазме.Эстрогены избирательно контролируют синтез NO, а именно,стимулируют eNOS и подавляют iNOS, тормозят образование свободныхрадикалов, оказывая тем самым антиоксидантный эффект и увеличиваябиодоступность NO [Miller VM.] Дефицит эндогенных эстрогенов, в своюочередь, приводит к повышению активности САС, способствует развитиюАГ, инсулинорезистентности, метаболических нарушений [38,195].Данные многочисленных зарубежных и отечественных исследованийпоказали, что МС и ожирение значительно чаще встречаются у женщин, чемумужчин.Рядавторовприисследованииразличныхмеханизмовформирования АГ у мужчин и женщин показали, что для женщин большеезначение имеют метаболические факторы, тогда как для мужчин- активацияСАС, нарушение эндотелиальной функции [27, 37, 39].Ghasemi A.
с соавторами в исследовании 3505 здоровых добровольцевустановил достоверные различия уровня стабильных метаболитов NO(нитритов и нитратов) в плазме крови обследованных мужчин и женщин.Так, в группе мужчин различного возраста отмечались статически значимоболее высокие средние концентрации стабильных метаболитов NO [103].В следующем популяционном исследовании 694 здоровых не курящихдобровольцев Ghasemi A.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
