Диссертация (1139867), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В последующем iNOS былатакже обнаружена в эндотелиальных клетках, ГМК и кардиомиоцитах [201].Таким образом, в организме имеется два уровня секреции NO:базальныйуровень(постоянноевысвобождениемикродозNOдляподдержания сосудистого тонуса и других функций) и стимулированноевысвобождение мегаконцентраций NO, оказывающих как физиологическое14(защитное действие от вирусов, бактерий, паразитов), так и патологическоедействие (активация оксидативного и нитрозативного стресса и другиепатологические эффекты) [21, 23]. На основании литературных данных намипредложена схема функционирования нитроксидпродуцируюшей системыэндотелия (рисунок 1).скорость кровотока,серотонин, гистамин,АцХ, брадикининБак эндотоксиныФНОα, ИЛ, ИФОксидативныйстресс:L-аргининО2ко-факторыСупероксиданионNOНитрозотиолыНитриты,нитратыПероксинитрит- окислениелипидов- окислениебелков- окисление NO- активация nF-κВНитрозативный стресс:стабильные метаболитыNOДЕПО NO-Нитрование белковНитрование гуанидинаНакопление гомоцистеинаДефицит фолатов,аргининаРисунок 1.
Принципы функционирования нитроксидпродуцируюшейсистемы эндотелияМолекула NO представляет собой короткоживущую субстанцию современем полураспада в несколько секунд. В биологических системах NOпредставляет собой очень нестабильное соединение, способное быстроокисляться [16] до ионов нитрита (NO2). В присутствии гемового Fe2+ инекоторых других переходных металлов NO2- превращается в болеестабильный ион нитрата (NO3). В организме в качестве стабильныхметаболитовNOпреобладаютнитраты[8].ОднакоNOможетстабилизироваться, что позволяет выполнять не только аутокринные, но ипаракринные функции.
Стабилизация NO происходит при включении его вдинитрозильные комплексы железа с тиоловыми лигандами или в S нитрозотиолы, которые в дальнейшем могут постепенно высвобождать NO,15образуя в тканях физиологически активные депо NO. Подавляющеебольшинство тиолосодержащих соединений в организме может подвергатьсяS-нитрозилированию,аS-нитрозотиолы(S-нитрозоальбумин,S-нитрозогемоглобин и др.) являются потенциальными донорами NO [31].Под воздействием γ-интерферона и бактериальных липополисахоридовв макрофагах образуется избыточное количество NO, которое запасается ввиде динитрозильных комплексов железа с тиоловыми группами.
В культуремакрофагов обнаруживается большое количество этих комплексов, вменьшем количестве они встречаются и в эндотелиальных клетках [18].Манухина Е. Б. с соавторами показали, что депонирование NO в стенкесосудов начинается при любом повышении его уровня в организменезависимо от вызвавшей его причины [22].1.1.3. Эффекты оксида азотаЭффекты NO осуществляет посредством активации растворимойгуанилатциклазывГМКиэндотелиоцитах,увеличениясинтезавнутриклеточнго цГМФ и дальнейшей релаксации ГМК, вследствиедепонирования Са2+ в саркоплазматическом ретикуллюме [85].Молекула NO обладает рядом физиологических и патологическихфункций в организме, является ауто- и паракринным медиатором, так какспособна влиять на метаболические процессы как в клетках, в которых онасинтезирована, так и в близко расположенных. NO является самым мощнымиз известных эндогенных вазодилататоров. В сосудах малого диаметраобразуется большее количество NO, чем крупных сосудах.
Таким образом,NO регулирует не только периферическое сопротивление и АД, но ираспределение кровотока в сосудистой сети. Помимо основного механизма,опосредованного активацией растворимого цГМФ, NO также регулируетбазальный тонус системных, коронарных и легочных сосудов за счетингибирования синтеза Э-1 и ограничения высвобождения норадреналина изсимпатических нервных окончаний. [123].NO регулирует реакцию кардиомиоцитов на адренергические и16холинергические стимулы и, таким образом, оказывает опосредованноеотрицательное инотропное действие на миокард.
[46].Немаловажным является способность NO подавлять пролиферациюгладкомышечных клеток [4,129]. Угнетение NO митотической активностиГМКифибробластовсосудистойстенки,осуществляетсяпутёмингибирования факторов роста, синтезируемых этими клетками [45].Помимо этого, NO обладает противовоспалительными свойствами, засчет его способности ингибировать синтез и экспрессию цитокинов имолекул адгезии, которые в свою очередь привлекают моноциты кэндотелиоцитам и обеспечивают их проникновение в сосудистую стенку,инициируяпроцессвоспаления[8].Крометого,NOпрепятствуетадгезивному действию нейтрофилов и подавляет пролиферацию лимфоцитов.NO обладает прямым ингибирующим действием в отношении НАДФНоксидазы фагоцитов [14].Описана способность NO подавлять агрегацию тромбоцитов наравне спростациклином, а также в отличие от последнего ингибировать адгезиютромбоцитов [23].Молекула NO оказывает влияние на почечные механизмы регуляции иподдержания АД.
NO, синтезируемый в почках играет важную роль вконтроле многих интраренальных процессов, которые регулируют почечныйответ на колебания АД, тем самым определяя объём плазмы и уровень АД[83].NOявляетсянейромедиаторомв клеткахголовногомозгаипериферической нервной системе[24]. Кроме того, NO является одним измедиаторов процесса апоптоза, влияя на инициацию и протекание данногопроцесса. Например, при воспалении, когда образование NO увеличивается в100 раз и становится токсичным для окружающих клеток, индуцируетсяпроцесс апоптоза данных клеток[152].
В тоже время по данным Ozen S. исоавторов существуют NO-зависимые антиапоптотические механизмы,продемонстрированныенарядеклеток17(лимфоцитах,эозинофилах,гепатоцитах), и в опытах in vivo[18, 53 ].В зависимости от концентрации NO обладает как антиоксидантными,такипрооксидантнымисвойствами,участвуетвоксидативноминитрозативном стрессе [87]. При повышении выработки супероксид-аниона врезультате оксидативного стресса происходит реакция взаимодействия О2- иNO с образованием пероксинитрита ONOO-, обладающего оксидативнымисвойствами, реализующимися в окислении липидов, белков, NO, активацииnF-κВ.
Данная реакция может ускоряться под влиянием АТ-II, за счётактивации НАФН-оксидазы. Образование пероксинитрита сопровождаетсянитрозативный стрессом, в свою очередь, приводит к нитрованию белков,гуанидина, накоплению гомоцистеина, дефициту фолатов и аргинина [146].АнтиоксидантныйэффектNOобусловленегоспособностьюсвязываться со свободными, и входящими в состав гема ионами Fe2+ иингибировать разложение перекисей (реакция Фентона). Таким образом, NOиграет ключевую роль в системе как антиоксидантной, таки прооксидантнойзащиты организма [48].Суммируя вышесказанное, все многочисленные эффекты NO можноразделить на 3 типа:Регуляторные эффекты: поддержание сосудистого тонуса,проницаемость сосудов, адгезию клеток, агрегацию тромбоцитовнейротрансмиссию, бронходилатацию.Защитные эффекты: ингибирование адгезии лимфоцитов,цитотоксическое и цитостатическое влияние на опухолевые клетки ичужеродные микроорганизмы, антиоксидантный и антиапоптотическийэффекты.Повреждающие эффекты: участие в оксидативном инитрозативном стрессе, индукция данных процессов, снижениеантиоксидантного потенциала клеток, апоптотический, проонкогенныйэффект, участие в нейродегенеративных процессах.181.1.4.
Роль NO при патологииОксид азота является одной из наиболее интенсивно изучаемыхмолекул в различных сферах медицины на протяжении последнихдесятилетий. Это объясняется чрезвычайным разнообразием его свойств иэффектоввживыхсистемах.Донастоящеговремениостаетсядискутабельным вопрос о его физиологической и патологической роли ворганизме человека.Большинство патологических эффектов NO обусловлено его участиемв формировании оксидативного и нитрозативного стресса, активациисвободнорадикальных реакций и образованием токсичных продуктов, в томчисле пероксинитритов, окисляющих липиды, белки и нитрирующих белки игуанидин [87, 146].Оксид азота активно участвует в процессах воспаления, апоптоза,которыетесновзаимосвязаны.Привоспаленииактивируетсяпреимущественно iNOS, посредством которой синтезируются огромныетоксические концентрации оксида азота. NO может ингибировать ИФ-γ, ИЛ4, ИЛ-5, что вносит свой вклад в развитие иммуносупрессии [152].Кроме того, в настоящее время активно изучается роль NO вопухолевом росте.
В зависимости от концентрации NO оказывает каконкогенное, так и противоопухолевое действие. Так, в экспериментахпоказано, что эндогенный NO участвует в злокачественной трансформацииклетокмышиныхфибробластов.Прилечениинекоторымипротивоопухолевыми препаратами было выявлено снижение экспрессиииндуцибельной NOS. Обнаружено, что активность синтеза NO значительноувеличивается у пациентов с большинством опухолей кишечника. Крометого, в тканях аденомы и аденокарциномы толстого кишечника былообнаруженозначительноеувеличениесодержанияiNOS.Впротивоположность этому, при некоторых опухолях, например, ракетолстого кишечника, определялась более низкая экспрессия iNOS, в то времякак в здоровых окружающих тканях экспрессия фермента была нормальной19или повышенной [86;125].
Одним из механизмов, лежащих в основеонкогенного эффекта NO, является его участие в регуляции ангиогенеза,усилениекоторогометастазированию.способствуетКромеускорениютого,NOростаопухолистимулируетиеевыработкупростагландинов, вызывая тем самым ускорение прорастания опухолевойткани сосудами[31]. Несмотря на такие противоречивые данные роль оксидаазота в процессах онкогенеза признается большинством авторов.Общеизвестентотфакт,чтоNOявляетсяпотенциальнонейротоксичной молекулой, участвуя в опосредованном повреждениинейронов, посредством образования пероксинитритов, способных вызыватьнеобратимоеповреждениеэкспериментальныхнепосредственноДНКработахнарушатьибылоингибироватьпоказано,проведениенервногоеечторепарацию.NOимпульса,Вспособенвызываяобратимый блок проведения [173]. В ряде исследований было обнаружено,что NO участвует в развитии демиелинизированных очагов при рассеянномсклерозе.НаэтотфактуказывалоченьвысокийуровеньiNOS,обнаруженный в биоптатах очагов активной демиелинизации [204].
Крометого, NO участвуют в развитии и других нейродегенеративных заболеваний,таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гетингтона. Воснове патологического действия NO при данных заболеваниях лежит опятьже активация нитрозативных и оксидативных реакций и, как следствие,повреждение нейронов [33,134].Таким образом, оксид азота, регулируя самые разнообразные процессы,оказывает как физиологическое, так и патологическое действие практическина все системы органов и тканей человека.
Наиболее изучена роль NO приССЗ, в том числе при эссенциальной АГ, что будет обсуждаться ниже.201.2 Методы исследования функционального состояния эндотелияСпособы исследования функции эндотелия могут быть разделены наинструментальные,прикоторыхоцениваетсяэндотелий-зависимаявазодилатация (ЭЗВД), и лабораторные, позволяющие количественноопределить уровень продукции маркеров ЭД.1.2.1. Инструментальные методы исследования функции эндотелияУстановлено, что артерии чувствительны к скорости тока крови,благодаряспособностиэндотелиявосприниматьнапряжениесдвига.Увеличение напряжения сдвига, которое зависит от двух переменных вязкости крови или кровотока, приводит к расширению артерий. Напряжениесдвига вызывает деформацию эндотелиоциов, что приводит к увеличениюсодержания кальция в цитоплазме и секреции NO.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
