Диссертация (1139848), страница 4
Текст из файла (страница 4)
[133] В англоязычных странах считается,что АДПЖ описана в 1982 г. F. Marcus (США) в соавт. с G. Fontaine [133].В 1995 г., согласно обновленной классификации кардиомиопатий Всемирнойорганизации здравоохранения, АДПЖ была официально включена в группу кардиомиопатийнаравне с дилатационной, гипертрофической и рестриктивной [168].Следует отметить, что в 2000 г. впервые было описано, что классические признакиАДПЖ встречаются не только у человека, но и у кошек [89] и собак [143].
Дальнейшееизучение течения АДПЖ у животных позволит улучшить понимание патогенеза и расширитьпредставления о способах лечения данного заболевания.141.3. Этиология и патогенез АДПЖНесмотря на то, что АДПЖ активно изучается уже на протяжении четырех десятковлет, единого и целостного представления об этиологии и патогенезе этого заболевания досих пор нет.1.3.1. Теории возникновения АДПЖСуществуют многочисленные теории возникновения АДПЖ.Первая из них – дизонтогенетическая. Согласно этой теории, АДПЖ считаласьврожденным пороком развития, по сути, разновидностью аномалии Уля [23, 167, 202]. Впользу этой теории приводились данные о том, что еще в процессе эмбриогенеза начинаетсяфиброзно-жировое замещение миокарда ПЖ, которое затем продолжается в постнатальномпериоде вплоть до взрослого возраста [86].
В подтверждение этой теории был описан случайобнаружения у плода в возрасте 27 недель правожелудочковой аневризмы и нарушенийритма, при морфологическом исследовании обращало на себя внимание большое количествоадипоцитов, разобщающих кардиомиоциты, и небольшое количество фиброзной ткани[79, 94]. Таким образом, именно неоднородный за счет жировых и фиброзных включениймиокард ПЖ являлся субстратом для развития желудочковых нарушений ритма.В рамках этой теории впервые было сформулировано понятие «треугольникдисплазии», который включает в себя участки ПЖ, типичные для локализации аневризм иистончений стенки ПЖ [133]. В треугольник дисплазии входят верхушка ПЖ, приточныйотдел ПЖ и нижнедиафрагмальная часть ПЖ под створкой трикуспидального клапана (ТК)(последнюю вершину треугольника ряд авторов определяет как непосредственно выносящийтракт ПЖ) [133, 166].
Именно вследствие первоначального предположения, что АДПЖявляется врожденным пороком развития, в названии этой нозологии закрепился термин«дисплазия». В настоящее время эта теория имеет по большей части историческую ценность,а представления о природе АДПЖ претерпели существенные изменения.В основе дегенеративной теории лежит представление о гибели кардиомиоцитоввследствие ультраструктурного или метаболического наследственного дефекта [23].Предполагалось, что мутация, ответственная за развитие заболевания, находится в гене14q23-q24, локализованном в 14-й хромосоме, и ведет к структурному дефекту α-актина,который структурно гомологичен с концевым доменом дистрофина [166].
Мутация в этом жегене выявляется у пациентов с миопатией Дюшена и миопатией Беккера [23]. Таким образом,АДПЖ представлялась определенным видом «миокардиодистрофии». Тем не менее у15пациентов с АДПЖ не наблюдается изменений со стороны скелетной мускулатуры [23],которых следовало бы ожидать в рамках этой теории.Апоптотическая теория предполагает прогрессирующую утрату миокарда обоихжелудочков (клиника поражения ПЖ преобладает, так как изначально миокард в немзначительно тоньше, нежели в левом желудочке (ЛЖ)) в результате нарушения процессоврегуляции апоптоза – программируемой гибели клеток [209]. В пользу этой теории говоритповышение уровня протеаз, необходимых для процесса апоптоза, в миокарде пациентов сАДПЖ по сравнению с контрольной группой без заболеваний сердца [128].
Согласно этойтеории, аномалия Уля также является результатом апоптотической деструкции ПЖ, котораяпротекает более агрессивно и быстро (вплоть до полной резорбции миокарда ПЖ), чем приАДПЖ, где процесс апоптоза идет постепенно [112].Большой интерес представляет инфекционно-воспалительная теория. Известно, чтопри гистологическом исследовании активный миокардит обнаруживается более чем у 40%пациентов с верифицированной АДПЖ [10, 50]. Согласно этой теории, в результатеинфекционно-иммунного миокардита в миокарде образуются очаги некроза, которыевпоследствии замещаются фиброзно-жировой тканью [196].
В экспериментальной работе умышей, инфицированных вирусом Коксаки, наблюдался миоперикардит с преимущественнымвовлечение ПЖ, в дальнейшем было продемонстрировано развитие аневризм ПЖ [137]. Естьданные, что в миокарде пациентов с АДПЖ достоверно чаще, чем в контрольной группе,выявляются кардиотропные вирусы (парвовирус В19, цитомегаловирус, аденовирусы,энтеровирусы) [35]. Остается открытым вопрос относительно того, что является первичным:миокардит, вследствие которого появляются участки фиброзно-жирового замещениямиокарда, или изначально имеется предрасположенность к миокардиту и генетическизапрограммированная гибель клеток ведет к ответной воспалительной реакции.
Вдальнейшем мы рассмотрим этот вопрос более подробно.В связи с тем, что наиболее яркими чертами АДПЖ являются жизнеугрожающиежелудочковые нарушения ритма и высокий риск внезапной смерти в сочетании сизменениями в правых грудных отведениях, одно время была довольно распространенатеория, согласно которой АДПЖ является особой формой синдрома Бругада. Однако придальнейшем изучении АДПЖ было продемонстрировано, что характерные для этойнозологии ЭКГ-признаки, изменения при МРТ, а главное, мутации, выявляемые при ДНКдиагностике, нехарактерны для синдрома Бругада [145].Несмотря на большое количество различных теорий касательно этиологии АДПЖ,наиболее общепринятой на сегодняшний день является генетическая теория.
АДПЖотносится к моногенным заболеваниям, т.е. для развития этого заболевания достаточно16мутации в одном гене. В настоящее время описано 17 генетических вариантов АДПЖ, приэтом для 2 из них точная локализация генетического дефекта неизвестна, таблица 1 [47]. Насегодняшний день мутации удается выявить более чем у 60% пациентов с АДПЖ [99]. Такимобразом, АДПЖ, несомненно, является генетической кардиомиопатией.Таблица 1Гены, ответственные за развитие АДПЖ [47]ГенЛокусБелокДесмосомные геныDSP6p24ДесмоплакинPKP212p11ПлакофилинDSG218q12.1ДесмоглеинDSC218q21ДесмоколлинJUP17q21ПлакоглобинНедесмосомные геныTGFB314q23-q24Трансформирующий фактор роста β-3CTNNA310q21.3αT-катенин?14q12-q22-?2q32.1-32.3-TMEM433p21.3Трансмембранный белок 43PLN6q22.1ФосфоламбанLMNA1q22Ламин А и СDES2q35ДесминTTN2q31.2ТитинLDB310q23.2LIM-связывающий доменFLNC7q32.1Филамин СCDH218q12.1N-кадгеринХотя наиболее совершенной и обоснованной на сегодняшний день являетсягенетическая теория, в каждой из вышеназванных теорий есть рациональное зерно и онимогут использоваться для комплексного объяснения патогенеза АДПЖ.1.3.2.
Генетика АДПЖСемейный характер заболевания был известен давно, однако предположить типнаследования было сложно в связи с тем, что экспрессивность и пенетрантность АДПЖсильно варьировали даже в пределах одной семьи [42, 166]. Лишь в 1998 г. при обследовании17пациентов с болезнью Наксоса, для которой, в отличие от остальных форм АДПЖ,характерны 100% пенетрантность в подростковом возрасте и, помимо кардиальныхпроявлений, особенности внешнего вида пациентов, упрощающие диагностику, былавыявлена патогенная мутация в гене белка десмосом: гомозиготная делеция 2 парнуклеотидов в гене плакоглобина, локализованном в 17-й хромосоме (17q21) [53, 141].Обнаружение мутации в гене плакоглобина – белка, входящего в состав десмосом, задалоучёным дальнейшее направление для поиска мутаций в генах, кодирующих семействодесмосомных белков. Вскоре группами исследователей из Эквадора и Индии была описанамутация в гене десмоплакина у пациентов с кожными проявлениями, аналогичными таковымпри болезни Наксоса, и кардиомиопатией с преимущественным поражением ЛЖ.Заболевание получило название «синдром Carvajal» [42, 150].
Последний может сочетаться сНКМ [28, 185, 210].В 2002 г. были опубликованы данные об обнаружении у пациента с АДПЖпатогенной мутации с аутомосно-доминантным типом наследования в гене, кодирующемдесмосомный белок. Мутация была выявлена в гене десмоплакина (DSP) и затрагиваладомен этого белка в области его прикрепления к плакоглобину [165]. В дальнейшем былиописаны мутации в генах, кодирующих другие десмосомные белки: плакофилин 2,непосредственно взаимодействующий с плакоглобином и десмоплакином; десмоглеин 2 идесмоколлин 2 [191].Существуют также формы АДПЖ, ассоциированные с мутациями в недесмосомныхгенах. Первый из таких локусов был описан A.
Rampazzo и соавт. еще в 1994 г., он кодируеттрансформирующий фактор роста β-3 (TGFβ3) [144]. Роль данного гена в патогенезе АДПЖ несовсем ясна, однако предполагается, что TGFβ3 может способствовать фиброзным измененияммиокарда [27]. Также к недесмосомным генам относятся следующие: ген трансмембранногобелка 43 (TMEM43), который сопряжен с особенно высоким риском ВСС и, по-видимому,участвует в образовании адипоцитов и может способствовать фиброзно-жировому замещению[60, 144]; ген, кодирующий фосфоламбан (PLN) – регуляторный белок, который определяетскорость потребления Са2+ саркоплазматическим ретикулумом кардиомиоцитов; а также геныдесмина (DES), титина (TTN) и белка, обеспечивающего образование десмин-дистрофиновогокомплекса (LDB3 или ZASP), мутация в последних трёх ассоциирована не только с АДПЖ, нои с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) [126, 191].
Относительно недавно список генов,которые могут быть ответственны за развитие АДПЖ, пополнился N-кадгерином [138],входящим в состав вставочных дисков кардиомиоцитов, и филамином-С (актин-связывающийбелок, присутствующий в цитоскелете), мутации в котором ассоциированы с повышеннымриском ВСС, рисунок 2 [199].18Рисунок 2. Область вставочного диска кардиомиоцитов(пояснения в тексте) [199]Несмотря на значительный прогресс в сфере изучения генетики АДПЖ, остается ряднерешенных вопросов. С одной стороны, мутацию удается выявить более чем у 60% пациентов[99], однако есть исследования, которые демонстрируют, что лишь 30% пациентов сверифицированной десмосомной мутацией удовлетворяют модифицированным критериямдиагностики АДПЖ 2010 г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
