Диссертация (1139848), страница 39
Текст из файла (страница 39)
Кроме того, подобное исследование впервые проводится навыборке, представленной российской популяцией, поэтому интересно сравнить полученныенами результаты с данными, основанными на анализе европейских и американских когорт. Наданный момент самое большое исследование, посвященное влиянию генотипа на клиническоетечение АДПЖ, основано на изучении трансатлантической когорты, состоящей изобъединенных регистров JHU и ICIN и включающей в себя 577 человек с мутациями: 230пробандов и 347 родственников из 241 неродственной семьи [29].183В нашем исследовании мутации были обнаружены в 6 генах, типичных для АДПЖ:PKP2 (n = 3), DSP (n = 3), DSG2 (n = 3), FLNC (n = 2), DSC2 (n = 1), TMEM43 (n = 1)), атакже в 3 нетипичных генах: SCN5A (n = 1), сочетание MYH7+MYBPC3 (n = 1).
Преобладалимутации в генах PKP2, DSP и DSG2, на которые приходится больше половины выявленныхмутаций. В трансатлантической когорте преобладали мутации в гене PKP2, которые былидиагностированы у 463 (80%) пациентов, на втором месте были мутации в DSG2 и PLN,обнаруженные у 31 пациента каждая. Любопытно, что ни у одного больного в нашейвыборке не было обнаружено мутации в PLN, что, вероятно, обусловлено особенностямироссийской популяции.
Мутации в DSP также были обнаружены у достаточно большогоколичества пациентов (19), а вот мутаций в FLNC авторы не описывают [29]. Это связано стем, что данный ген был рассмотрен как ассоциированный с АДПЖ уже после данногоисследования, в 2016 г. [199]. Мутации в гене DSC2 были обнаружены всего у 8 пациентовво всей трансатлантической когорте, а в TMEM43 – лишь у одного, что дает нам основаниерасценить эти находки у наших пациентов как достаточно редкие.Сочетание двух мутаций в нашей выборке отмечается у 2 больных: у одной пациенткиэто типичные для АДПЖ гены DSG2+DES, однако роль мутации в последнем генеуточняется, а у второй больной это сочетание мутаций в генах саркомерных белковMYH7+MYBPC3.
В трансатлантической когорте описано 22 пациента с более чем однойидентифицированной мутацией. По их данным, наличие двух и более мутацийассоциировано с ранним дебютом и более тяжелым течением заболевания по рядупараметров: больший риск развития устойчивой ЖТ/ФЖ, вовлечения ЛЖ и пятикратныйриск развития ХСН по сравнению с носителями одной мутации, рисунок 55 [29]. В ещеодном исследовании, выполненном на базе регистра JHU, также описано наличие ХСН увсех 8 пациентов с двумя мутациями в их выборке [97].У нашей больной с мутациями в DSG2+DES отмечается, напротив, достаточноблагоприятное клиническое течение заболевания: во время беременности пациентке былиотменены антиаритмические препараты, после чего нарушения ритма не рецидивируют уже напротяжении трех лет, несмотря на то, что в дебюте отмечались пароксизмы устойчивой ЖТ, поповоду чего была проведена РЧА (ЖТ не рецидивировала, однако сохранялась частая ЖЭ).
Приэтом диагноз АДПЖ у больной не вызывает сомнений, так как он верифицирован не толькогенетически, но и морфологически. Роль мутации в гене десмина уточняется: не исключено, чтоданная замена является редким полиморфизмом и непатогенна. У второй пациентки с мутациейв генах MYH7+MYBPC3 ситуация обратная: у нее диагностировано сочетание АДПЖ с НКМ(именно для последнего типичны мутации в генах саркомерных белков), и на первый план вклинической картине выходят агрессивные желудочковые нарушения ритма, резистентные как кмедикаментозному, так и к интервенционному лечению, по поводу которых неоднократно184происходили адекватные срабатывания ИКД; при этом проявления ХСН, несмотря на наличиеНКМ, минимальны и соответствуют I ст., 1 ФК по NYHA.Рисунок 55.
Период, свободный от устойчивой ЖТ/ФЖ, ВСС у пациентов с однойи двумя и более мутациями [29]В отношении PKP2 в крупных исследованиях не было продемонстрировано каких-либокорреляций с клиническим течением, и фенотип пациентов был достаточно разнообразен[29, 97, 99]. В африканском регистре было отмечено более тяжелое течение АДПЖ у больных смутацией в PKP2 по сравнению с теми, у кого мутаций не обнаружено, однако эти данные былиопубликованы в 2009 г., поэтому нет уверенности, что пациенты без мутаций удовлетворяютTFC-2010 [205].
В нашей выборке все три пациента с мутацией в гене PKP2 относятся кразвернутой аритмической форме, у всех были адекватные срабатывания ИКД по поводуустойчивой ЖТ/ФЖ, в том числе на фоне насыщения амиодароном. При корреляционноманализе было подтверждено, что мутации в этом гене ассоциированы с неблагоприятнымисобытиями (смерть, обморок, оправданное срабатывание ИКД, устойчивая ЖТ/ФЖ),потребностью в имплантации ИКД, повышением уровня СРБ, снижением вольтажа комплексаQRS, а также с утолщением свободной стенки ПЖ.Одним из актуальных вопросов является влияние мутаций на развитие сердечнойнедостаточности. В литературе мы встречали данные о корреляции мутаций в гене DSG2 cвовлечением в патологический процесс ЛЖ [90], однако у наших трех пациентов подобнойзакономерности не наблюдалось: умеренное снижение ФВ ЛЖ до 45% зарегистрировано лишь упациента с мутацией в DSG2 в гомозиготном состоянии, у которого превалировали явленияправожелудочковой недостаточности.
Связи мутаций в DSG2 и бивентрикулярного пораженияне отмечено и в трансатлантической когорте [29]. Еще чаще встречаются сведения о том, что сразвитием ХСН у пациентов с АДПЖ ассоциированы мутации в гене DSP [25, 151, 179]. Тем неменее в исследовании, выполненном на базе регистра JHU, целью которого было установить185предикторы развития ХСН у пациентов с АДПЖ, была проанализирована частота различныхмутаций у больных с ХСН и без нее: достоверных различий не было получено ни по одномугену, в частности, по DSP, мутации в котором были обнаружены у 3% больных с ХСН и у 3% –без нее [97].
В трансатлантической когорте также анализировался вклад генотипа в развитиеХСН: чаще всего снижение ФВ ЛЖ отмечалось у пациентов с мутацией в гене PLN, их отличалоболее позднее начало клинических проявлений, однако менее благоприятный отдаленныйпрогноз с большей частотой развития дисфункции ЛЖ и ХСН, на втором месте по частотеразвития ХСН среди пробандов стоял DSP (снижение ФВ ЛЖ отмечено у половины пациентов сэтой мутацией) рисунок 56 [29]. Рисунок 56.
Частота выявления снижения ФВ ЛЖ<55% у пациентовс различными мутациями [29]В нашей когорте мутации в гене DSP представляют особый интерес. Во-первых, у всехтрех пациентов были выявлены признаки бивентрикулярной сердечной недостаточности исопутствующего миокардита. Во-вторых, у двух пациенток с мутацией в гене DSP былобнаружен жир в ЛЖ при МРТ, чего не отмечалось больше ни у кого в нашей выборке, такимобразом, подтверждается вовлечение в патологический процесс ЛЖ. И, наконец, в-третьих, удвух из трех этих больных диагностировано сочетание АДПЖ и НКМ, что в сочетании сданными корреляционного анализа дает нам основание говорить о том, что мутация в DSPассоциирована с сочетанием этих двух кардиомиопатий, а также с вовлечением впатологический процесс ЛЖ и развитием ХСН. Кроме того, отмечена корреляция междуналичием мутации в DSP и регистрацией неустойчивой ЖТ при суточном мониторированииЭКГ по Холтеру на фоне антиаритмической терапии, что говорит о резистентности нарушенийритма у носителей мутации в этом гене.186В литературе есть данные об обнаружении новой терминирующей мутации в генеDSP у пациентов с АДПЖ, у 5 носителей которой был выявлен НКМ [127], однако в этойработе есть несколько неясных моментов, которые мы обсудили выше, в параграфе 4.1.1.Сведения о сочетании мутаций в гене DSP c наличием НКМ встречались также при описаниидвух братьев с синдромом Carvajal от близкородственных родителей [210].
Синдром Carvajal,в свою очередь, нередко сочетается с НКМ ЛЖ [28, 185, 210]. Также описано два случаягомозиготной делеции гена PKP2 в пределах одной семьи, которые фенотипическипроявлялись в виде изолированного НКМ, ставшего причиной тяжелой ХСН и гибели одногоребенка в раннем возрасте, а второго – антенатально, при этом все гетерозиготные носителиэтой делеции были клинически здоровы [164].Наличие подобных перекрёстных фенотипов говорит о том, что генетикакардиомиопатий гораздо сложнее, чем изначально представлялось, и один ген можетотвечать сразу за несколько кардиомиопатий, рисунок 57 [106, 203].
Это объясняет также иналичие в нашей когорте мутаций в нетипичных для АДПЖ генах, в частности, вMYH7+MYBPC3 у больной с сочетанием АДПЖ+НКМ и в SCN5A, который гораздопривычнее встретить при синдроме удлиненного QT или синдроме Бругада. Кстати, врегистре JHU также есть один пациент с фенотипом АДПЖ и мутацией в MYH7 и еще один –с сочетанием мутации в SCN5A и LMNA [97].Помимо гено-фенотипических корреляций, мы проанализировали вклад генетических ивоспалительных механизмов в формирование клинической картины при различных клиническихформах АДПЖ. Как уже говорилось выше, до сих пор до конца не ясно, что лежит в основезаболевания, а что – вторично: генетически неполноценный миокард является почвой дляразвития миокардита или же, напротив, активный миокардит способствует реализациианомальной генетической программы.
Мы считаем, что вклад генетических и воспалительныхмеханизмов в развитие АДПЖ различается в зависимости от формы заболевания.Так, при латентной аритмической форме на первом месте стоит воспаление, что всочетании с имеющимися у пациентов мутациями (которые, по всей видимости, носятотносительно доброкачественный характер) приводит к развитию и прогрессированию АДПЖ.В пользу этого говорит и тот факт, что мутации у пациентов с данной клинической формойвыявлены в нетипичных для АДПЖ генах. При развернутой аритмической форме, напротив,процент миокардита самый низкий, здесь ведущая роль в формировании клинической картиныпринадлежит патогенным мутациям. Что касается форм АДПЖ с прогрессирующей ХСН и сНКМ, здесь роль генетических и воспалительных механизмов одинаково важна и значима, что иобуславливает более тяжелое течение болезни у этой группы пациентов (рисунок 58).
Как мыотмечали ранее, у пациентов с миокардитом не отмечено достоверно более тяжелой ХСН илиболее выраженных структурно-функциональных изменений сердца, что также говорит о187пропорциональном влиянии генетической основы и воспаления на формирование фенотипаАДПЖ: у одних пациентов в большей степени миокардит, у других – первичный генетическийдефект приводили к сопоставимым клиническим проявлениям.Рисунок 57. Гены, мутации в которых ассоциированыс различными кардиомиопатиями [203]Рисунок 58. Соотношение двух основных патогенетических факторов(патогенных мутаций и миокардита)в развитии различных клинических вариантов АДПЖ188Еще один аспект, который был рассмотрен в нашей работе – различия у пациентов смутациями и без них.
Достоверных различий по нарушениям ритма не выявлено, однакоотмечалась тенденция к более частым эпизодам устойчивой ЖТ и обморокам у больных смутациями. Имплантация ИКД выполнялась достоверно чаще пациентам с мутациями: 53,3%vs 12,8%, p = 0,002, однако это обусловлено не только различием в клиническом течении, нои тем, что само обнаружение мутации также влияло в положительную сторону при принятиирешения об имплантации ИКД (обнаружение более одной мутации у пациента или самстатус пробанда – малые факторы риска [68]).В нашей когорте ХСН достоверно чаще диагностировалась у пациентов с мутациями(67% vs 28%, p = 0,01), однако при этом у них отмечено более легкое ее течение: I-IIA [I;IIА] vs 2Б [2A; 2Б], p = 0,07.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
