Диссертация (1139848), страница 23
Текст из файла (страница 23)
срабат. ИКД/имлантир. ИКД3DSC2 FLNC1Возраст, средний3DSG2недесмосомные геныII, IV I, II, IIIПациентов с мутацией в гене PKP2 отличают агрессивные желудочковые нарушенияритма с синкопальными состояниями. У всех отмечались адекватные срабатывания ИКД поповоду ЖТ/ФЖ (в том числе на фоне насыщения амиодароном), при этом ни у одного изэтих больных не диагностировано сопутствующего миокардита, а систолическая функцияЛЖ в пределах нормальных значений. Фенотипические корреляции с наличием мутации вгене PKP представлены в таблице 31.
Обращают на себя внимание корреляции с общимколичеством неблагоприятных событий и, в частности, ФЖ, а также с утолщениемсвободной стенки ПЖ по данным ЭхоКГ и снижением вольтажа комплекса QRS, что,возможно, является субстратом для правожелудочковых нарушений ритма.104Таблица 31Фенотипические корреляции с наличием мутации в гене PKP2ПараметрRpКоличество больших критериев0,3310,014Наличие критериев из группы нарушений реполяризации0,2810,039–0,3740,005Количество неблагоприятных событий (смерть, обморок,оправданное срабатывание ИКД, устойчивая ЖТ/ФЖ) у 1 пациента0,468< 0,001Обмороки0,3430,011Устойчивая ЖТ0,3160,02ФЖ0,480< 0,001Потребность в имплантации ИКД0,4310,001Наличие МА0,2990,029Уровень СРБ0,4140,011Снижение вольтажа комплекса QRS0,3740,005Толщина сводной стенки ПЖ (ЭхоКГ)0,664< 0,001Наличие миокардитаПациенты с мутацией в гене DSP имели более старший возраст, устойчивая ЖТ садекватными срабатываниями ИКД отмечена лишь у одной пациентки с этой мутацией,однако обращает на себя внимание тот факт, что у 2 из 3 пациентов обнаружено сочетаниеАДПЖ с НКМ, и у всех 3 больных с этой мутацией диагностированы бивентрикулярнаясердечнаянедостаточностьисопутствующиймиокардит.Обнаруженныегено-фенотипические корреляции представлены в таблице 32.
Самая сильная и достоверная изних – наличие жира в ЛЖ при МРТ: он был выявлен при МРТ лишь у двух пациенток из всейкогорты, и у обеих из них были обнаружены мутация в гене DSP и признаки вовлечения ЛЖ.Другие корреляции также наглядно демонстрируют вовлечение левых отделов с развитиемХСН, а также подтверждают, что мутация в данном гене у пациентов с АДПЖассоциирована с наличием НКМ.
Корреляция наличия мутации в гене DSP с неполнымэффектом антиаритмической терапии (сохранение на фоне лечения эпизодов неустойчивойЖТ) обусловлена именно сочетанием АДПЖ и НКМ, которое проявляется агрессивнымижелудочковыми нарушениями ритма.Фенотип пациентов с мутацией в гене DSG2 в нашей когорте достаточно вариабелен,все три пациента относятся к разным клиническим формам. Следует отметить, что ни уодного больного с этой мутацией не было зарегистрировано адекватных срабатываний ИКДна фоне антиаритмической терапии (при корреляционном анализе также была выявленаотрицательная связь со срабатываниями ИКД у пациентов с мутацией в этом гене: R = –0,64,p = 0,019).
Еще одна корреляция, которая была обнаружена у носителей мутации в генеDSP – связь с наличием неполной блокады ПНПГ (R = 0,373 p = 0,008).105Таблица 32Фенотипические корреляции с мутацией в гене DSPПараметрRpНаличие ХСН0,3040,025Стадия ХСН (по Стражеско – Василенко)0,3450,011Наличие НКМ0,3290,015Выявление жира в ЛЖ (МРТ)0,806< 0,001Длительность комплекса QRS0,2970,041Наличие критериев из группы нарушения деполяризации0,2740,045Негативные зубцы Т в левых грудных отведениях0,2790,041КДР ЛЖ (ЭхоКГ)0,3120,024КДО ЛЖ (ЭхоКГ)0,3910,005–0,3510,011Потребность в назначении ингибиторов АПФ0,3130,024Наличие неустойчивой ЖТ на фоне антиаритмической терапии0,4900,004ФВ ЛЖ (ЭхоКГ)В целом создается впечатление о более благоприятном течении заболевания у этихбольных: так, у пациентки с латентной аритмической формой после самостоятельной отменыантиаритмической терапии нарушения ритма не рецидивируют на протяжении пяти лет,аналогичная ситуация наблюдается у второй пациентки с развернутой аритмической формой,у которой прием антиаритмических препаратов был прекращен во время беременности.
Упациента с прогрессирующей ХСН более тяжелое течение, по всей видимости, обусловленотем, что мутация в DSG2 находится в гомозиготном состоянии, что связано с кровнымродством родителей больного, причем в семейном анамнезе отсутствуют данные окардиологических заболеваниях гетерозиготных носителей этой мутации.У единственного пациента с мутацией в DSC2 в нашей выборке отмечалось резкоеснижение ФВ ПЖ (до 11%), бивентрикулярная сердечная недостаточность, миоперикардит ипароксизмы устойчивой ЖТ на фоне относительно нечастой ЖЭС.У обоих пациентов с мутацией в гене FLNC регистрируется частая ЖЭС, однакоданных за устойчивую ЖТ не получено, один пациент относится к латентной аритмическойформе, второй – к АДПЖ с прогрессирующей ХСН.
Сопутствующий миокардитдиагностирован у обоих больных.Пациенток с мутациями в гене TMEM43 и MYH7+MYBPC3 (последние мутации вгенах саркомерных белков выявлены у пациентки с сочетанием АДПЖ и НКМ) отличаетчастая, резистентная к медикаментозному и интервенционному лечению ЖЭС в сочетании сактивным миокардитом.Больная с мутацией в гене SCN5A характеризуется сочетанием АДПЖ и миокардита,частой ЖЭС, которая была успешно устранена в результате РЧА.106Проанализируем частоту обнаружения мутаций при каждой из клинических форм(рисунок 25).I. Латентная аритмическая формаПроцент обнаружения мутаций при этой клинической форме был самый низкий исоставил всего 11%, при этом обнаружены мутации в трёх различных генах: DSG2, FLNC иSCN5A. Четкой связи обнаруженных у пациентов мутаций с особенностями клиническоготечения заболевания не прослеживается, мутации в генах DSG2 и FLNC обнаружены и придругих клинических формах.II.
Развернутая аритмическая формаПри этой форме мутации обнаружены практически у половины пациентов, причем утроих обнаружена мутация в гене PKP2, которая не была выявлена при других клиническихформах и, на наш взгляд ассоциирована с наиболее «типичным» в общем представлениитечением АДПЖ, когда на первый план в клинической картине выходят желудочковыенарушения ритма, в частности, устойчивая ЖТ. Кроме того, в этой группе у 1 пациенткибыла обнаружена мутация в гене TMEM43, которая, на наш взгляд, также внесла вклад вразвитие резистентных нарушений ритма. Еще у одной больной выявлено сочетание мутацийв генах DSG2 и DES (роль мутации в десмине на данный момент уточняется, возможно,данный вариант является редким полиморфизмом).III. АДПЖ с прогрессирующей ХСНПроцент выявления мутаций в этой клинической форме был самый высокий: ониобнаружены у половины пациентов, причем их спектр максимально широк и представлен 4мутациями в генах DSP, DSG2, DSC2 и FLNC.
Устойчивая ЖТ среди этих пациентоврегистрируется только у больного с мутацией в DSC2, по поводу чего былизарегистрированы адекватные срабатывания ИКД.IV. АДПЖ в сочетании с НКМВ этой клинической форме мутации обнаружены у трех пациентов (37,5%), причем удвух человек это мутации в типичном для АДПЖ гене DSP, что дает нам основаниепредполагать связь этого гена с фенотипом АДПЖ+НКМ. Еще у одной пациенткиобнаружено сочетание двух мутаций, типичных для НКМ, в генах саркомерных белковMYH7+MYBPC3.
Пациентов с этой клинической формой отличают агрессивные желудочковыенарушения ритма в сочетании с ХСН, что, по всей видимости, обусловлено сочетанием двухгенетически детерминированных кардиомиопатий.1073.3.3. Вклад генетических и воспалительных механизмовв зависимости от клинической формы АДПЖНа рисунке 25, помимо частоты обнаружения мутаций, представлена частотасопутствующего миокардита при каждой из клинических форм. Заметно, что вкладгенетических и воспалительных механизмов неодинаков при различных формах. Так, упациентов с латентной аритмической формой частота сопутствующего миокардитазначительно превышает частоту выявленных мутаций, что говорит о большем вкладе вформирование фенотипа воспалительных механизмов.
При развернутой аритмическойформе, напротив, отмечается преобладание патогенных мутаций, а процент сопутствующегомиокардита при этой клинической форме был самый низкий. Что касается АДПЖ спрогрессирующей ХСН и АДПЖ+НКМ, то сопутствующий миокардит диагностирован уподавляющего большинства пациентов, однако при этом процент патогенных мутаций былтакже высок, что говорит о равной роли генетических и воспалительных механизмов вформировании клинической картины.Рисунок 25. Частота сопутствующего миокардита и мутацийв зависимости от клинической формыНа рисунке 26 осуществлено совмещение столбцов диаграмм, изображенных нарисунке 25.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
