Диссертация (1139848), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Это может говорить о том, что сама АДПЖ протекает легче у этих больных, идля манифестации заболевания было необходимо присоединение миокардита.В остальном пациенты с АДПЖ с миокардитом и без него достоверно не отличались нипо размерам камер сердца и систолической функции ЛЖ и ПЖ, ни по потребности в назначенииантиаритмических препаратов (за исключением β-блокаторов), ни по частоте неблагоприятныхисходов. Различий в частоте имплантации ИКД и его адекватных срабатываний, а также впотребности в выполнении РЧА и ее эффективности также не отмечено.3.2.4. Клинические, лабораторные и структурно-функциональные параметрыу пациентов с сочетанием АДПЖ и миокардитав сопоставлении с пациентами с изолированной АДПЖв зависимости от клинической формыС целью уточнения вклада сопутствующего миокардита в развитие отдельныхклинических форм мы проанализировали различия между пациентами с миокардитом и безнего внутри каждой клинической формы. В таблицах 26 и 27 указаны лишь те параметры, покоторым различия были достоверными или близкими к достоверным.
Статистический анализбыл проведен для всех клинических форм, однако данные представлены только по латентнойи развернутой аритмическим формам. При сравнении пациентов с миокардитом и без негопри АДПЖ с прогрессирующей ХСН и АДПЖ в сочетании с НКМ различий не обнаружено,что, скорее всего, обусловлено малым размером анализируемых подгрупп: среди 8пациентов было лишь по 1 человеку без миокардита.98Таблица 26Клинические и структурно-функциональные параметрыу пациентов с латентной аритмической формой АДПЖ в сочетании с миокардитомв сопоставлении с пациентами с латентной аритмической формой АДПЖ без миокардитаПризнакКоличество пациентовНаличие критериев из группы нарушений реполяризации, %Потребность в β-блокаторах, %АтЭАтВПСФибриноген, г/лВыносящий тракт ПЖ (МРТ), смВыявление жира в ПЖ (МРТ), %Наличие пролапса МК (ЭхоКГ), %Соотношение КДР ЛЖ / ПЗРПЖ (ЭхоКГ)Есть миокардит Нет миокардита20 (74,1%)7 (25,9%)p-20,057,10,0925,03,0 [2,0; 3,25]3,0 [2,75; 4,0]2,9±0,32,5±0,545,002,2±0,685,72,0 [1,0; 2,0]2,0 [2,0; 3,0]3,6±0,62,9±0,385,757,12,7±0,30,010,040,030,020,0350,0280,0020,047Таблица 27Клинические и структурно-функциональные параметрыу пациентов с развернутой аритмической формой АДПЖ в сочетании с миокардитомв сопоставлении с пациентами с развернутой аритмической формой АДПЖ без миокардитаПризнакКоличество пациентовЕсть миокардит Нет миокардита4 (36,4%)7 (63,6%)p-Количество больших критериев1,0 [0,25; 1,0]2,0 [1,0; 4,0]0,028Связь с инфекцией, %АтКМЦАтВПСТолщина ПЖ (ЭхоКГ), ммКоличество неблагоприятных событий75,02,0 [2,0; 2,0]3,5 [3,0; 4,0]3,0±01,0 [1,0; 1,75]14,31,0 [1,0; 1,75]2,0 [2,0; 2,0]6,2±2,22 [2; 4]0,0460,040,0130,0550,047Аналогично с данными, полученными при анализе всей когорты как при латентной,так и при развернутой аритмической форме, пациентов с миокардитом отличали болеевысокие титры антикардиальных антител, при развернутой аритмической форме у пациентовс миокардитом достоверно чаще отмечалась связь дебюта заболевания с перенесеннойинфекцией.
Эти параметры являются проявлением миокардита и в комплексе с другимиданным использовались для его диагностики. Среди лабораторных показателей у пациентовс латентной аритмической формой несколько неожиданным стал достоверно более высокийуровень фибриногена у пациентов без миокардита (3,6±0,6 vs 2,9±0,3, p = 0,02). Возможно,это отражает некий вклад неспецифических воспалительных механизмов в развитие АДПЖ,даже в отсутствие активного миокардита, однако с учетом нормального среднего уровняфибриногена в обеих группах возможна и случайность различия.При латентной аритмической форме у пациентов без миокардита чаще выявлялиськритерии из группы нарушений реполяризации, достоверно чаще обнаруживались жировые99включения в миокарде ПЖ, выше была потребность в назначении β-блокаторов.Соотношение КДР ЛЖ / ПЗР ПЖ было достоверно ниже у пациентов с миокардитом (2,2±0,6vs 2,7±0,3, p = 0,047), что, по всей видимости, обусловлено тенденцией к дилатации ПЖ нетолько за счет АДПЖ, но и за счет миокардита.При развернутой аритмической форме у пациентов без миокардита отмечаетсядостоверно большее количество больших критериев, тенденция к утолщению свободнойстенки ПЖ, а также большее количество неблагоприятных событий (смерть, обморок,оправданное срабатывание ИКД, устойчивая ЖТ/ФЖ) на одного пациента.Эти данные могут быть отражением более тяжелого течения заболевания у пациентов сизолированной АДПЖ по сравнению с теми, у кого триггером для дебюта заболеванияпослужило присоединение миокардита.
Аналогичная тенденция отмечалась и при сравнениипациентов с АДПЖ с миокардитом и без него во всей когорте, независимо от клинических форм.***Таким образом, миокардит диагностирован у 70,4% пациентов с АДПЖ (в 74% прилатентной, в 36,4% при развернутой аритмической форме, в 87,5% при АДПЖ с ХСН и в 87,5%при АДПЖ с некомпактным миокардом) и может иметь как первичную (в том числе вирусную у21,1%), так и вторичную (аутоиммунную) природу. Тенденция к большей давности заболеванияу пациентов с АДПЖ в сопоставлении с группой сравнения отмечалась как при анализеотдельных клинических форм, так и при анализе всей когорты. У пациентов в основной группедостоверно реже, чем в группе сравнения, прослеживались острое начало заболевания и связьдебюта заболевания с перенесенной инфекцией.
Повышение титров антикардиальных антителотмечено как у пациентов с миокардитом в основной группе, так и в группе сравнения,достоверных различий по их уровню не получено. В целом, при АДПЖ миокардит течет болеелатентно и скрыто, чем у пациентов с изолированным миокардитом в группе сравнения, гдепримерно у 1/3 больных можно было наблюдать полную анамнестическую триаду.При сравнении между собой пациентов с АДПЖ с миокардитом и с изолированнойАДПЖ у первых отмечалось более легкое течение заболевания по ряду параметров: режеотмечались синкопальные состояния, реже обнаруживались жировые включения при МРТ,была достоверно ниже потребность в назначении β-блокаторов.
Вероятно, сама АДПЖпротекает легче у этих больных, и для манифестации и прогрессирования заболевания былонеобходимо присоединение миокардита. В остальном пациенты с АДПЖ с миокардитом ибез него достоверно не отличались ни по структурно-функциональным параметрам, ни почастоте неблагоприятных исходов, ни по потребности в имплантации ИКД и егосрабатываниях, ни по потребности в РЧА и ее эффективности.1003.3. Гено-фенотипические корреляции и вклад генетическихи воспалительных механизмовв зависимости от клинической формы АДПЖ3.3.1.
Спектр мутаций, обнаруженных у пациентов основной группыВ этом разделе будут рассмотрены результаты ДНК-диагностики у пациентов сАДПЖ во всей когорте в целом, а также в зависимости от клинической формы. ДНКдиагностика проводилась всем пациентам, однако в силу того, что это сложный идлительный процесс, который был начат еще в «допанельную эпоху», до внедрения впрактику лаборатории технологии NGS (Next Generation Sequencing), у ряда больныхотсмотрены не все гены или не все экзоны отдельных генов.
В настоящее время патогенныемутации выявлены у 15 (28%) пациентов, еще у 4 обнаружены варианты с неизвестнымклиническим значением (VUCs), которые тоже могут оказаться патогенными. В настоящеевремя их роль уточняется.Мутации были обнаружены в 6 генах, типичных для АДПЖ (PKP2, DSP, DSG2,FLNC, DSC2, TMEM43), а также в 3 нетипичных генах (SCN5A (n = 1), сочетаниеMYH7+MYBPC3 (n = 1)). VUCs были обнаружены в генах PKP2, JUP и LDB3, с их учетоммутации выявлены у 35% пациентов. Поскольку нет единого мнения, учитывать или нетVUCs в качестве мутации до тех пор, пока не будет полностью подтвержден их вклад вразвитие заболевания, мы представим структуру обнаруженных мутаций в нашей выборке вдвух версиях: с учетом VUCs и без них (рисунки 23, 24), однако в дальнейшем всепредставленные расчеты и результаты будут основаны только на несомненных мутациях.Рисунок 23.
Мутации, обнаруженные у пациентов с АДПЖбез учета VUCs101Рисунок 24. Мутации, обнаруженные у пациентов с АДПЖ,включая VUCs (отмечены *).3.3.2. Гено-фенотипические корреляцииС целью оценки вклада мутаций в развитие той или иной клинической картины мыпровели корреляционный анализ (таблица 28). Для того, чтобы убедиться в том, что этоистинные корреляции, по обнаруженным признакам было выполнено сравнение пациентов,разделенных на две группы, с мутацией и без нее, кроме того, к сравнению был добавлен ряддругих признаков, которые также интересно оценить в этом ключе (таблица 29).Таблица 28Взаимосвязь наличия у пациента мутациис другими показателямиПараметрRpИмплантация ИКД0,40,004Наличие ХСН0,320,025Снижение вольтажа комплексов QRS0,360,010Ширина комплекса QRS в отведении V10,460,003Количество отведений с негативными зубцами Т на ЭКГ0,300,037КДО/BSA (МРТ)0,430,027–0,340,042Обнаружение жира в ЛЖ (МРТ)0,350,033Отсроченное накопление контрастного препарата (МРТ)0,380,048Назначение глюкокортикостероидов (ГКС)0,370,016Назначение азатиоприна0,310,030ФВ ЛЖ (МРТ)102Таблица 29Сравнение пациентов основной группы с мутацией и без нееПараметрС мутациейБез мутации153935,6±13,839,8±14,2н/д6/917/22н/д 15,3 [2,6; 23,7]18 [3,8; 35,7]н/д Устойчивая ЖТ, %53,328,2н/д Обмороки, %46,728,2н/д Смерть, %6,715,4н/д Имплантация ИКД, %53,312,80,002Проведение РЧА, %33,023,0н/дНаличие ХСН, %66,728,20,01I-IIA [I; IIА]2Б [2A; 2Б]0,07Мерцательная аритмия, %20,017,9н/дНаличие миокардита, %66,771,8н/дСнижение вольтажа QRS, %53,320,50,02110 [109; 140]100 [96; 110]н/дБлокада ПНПГ (полная/неполная, %)13,3/26,77,7/10,3н/дКоличество отведений с негативнымизубцами Т на ЭКГ2 [1;6]1 [0;4]0,08КДО ПЖ/BSA (МРТ)104,4±21,083,4±24,80,03ФВ ЛЖ (МРТ, %)47,7±12,457,7±16,40,02ФВ ПЖ (МРТ, %)35,8±12,645±10,9н/д КДР ПЖ (МРТ, см)4,6±1,34,5±0,8н/д Жир в ПЖ (МРТ, %)33,353,8н/д Жир в ЛЖ (МРТ, %)13,300,02Отсроченное накопление контраста (МРТ, %)53,335,90,03Назначение ГКС (%)33,35,10,008Назначение азатиоприна (%)13,300,02Количество пациентовВозрастПол (муж/жен)Количество ЖЭС, тыс.Стадия ХСН (среди больных с ХСН)Ширина QRS V1pТаким образом, в нашей выборке пациенты с мутацией и без нее не отличались ни пополу, ни по возрасту.
Хотя различия по нарушениям ритма недостоверны, имелась тенденцияк большей частоте устойчивой ЖТ и обмороков в группе пациентов с мутациями.Имплантация ИКД выполнялась достоверно чаще пациентам с мутациями: 53,3% vs 12,8%,p = 0,002. У больных с мутациями достоверно чаще диагностировалась ХСН, однако приэтом у них отмечено более легкое ее течение: I–IIA [I; IIА] vs 2Б [2A; 2Б], p = 0,07. Прианализе ЭКГ-параметров пациентов с мутациями отличают достоверно более частоеснижение вольтажа (53,3% vs 20,5, p = 0,019), а также большее количество отведений снегативными зубцами Т и тенденция к уширению QRS в V1 (в том числе за счет блокадыПНПГ).
При анализе МРТ у пациентов с мутациями обращали на себя внимание достоверно103больший коэффициент КДО/BSA и достоверно более низкая ФВ ЛЖ, кроме того, у 2пациенток с мутацией в гене десмоплакина при МРТ обнаружен жир в ЛЖ, чего не отмеченоу других пациентов во всей когорте. Наличие мутации не влияло на частоту сопутствующегомиокардита, однако для лечения миокардита у пациентов с мутацией достоверно чащеприходилось прибегать к назначению ГКС и азатиоприна.Рассмотрим особенности течения заболевания по основным параметрам у пациентов сразличными мутациями (таблица 30).Таблица 30Базовые фенотипические характеристики больных, в зависимости от генотипаМутациядесмосомные геныПараметрPKP2 DSPN3Клинические формыIIМуж.2135,3ЖЭС, медиана, тыс.TMEM43MYH7+MYBPC3SCN5A2111IIII, IIIIIIVI11100042264829,5205938126,4202,67,86923,619,5ЖТ32211110Устойчивая ЖТ31110110Обмороки311100103/31/10/21/10/00/01/10/0Миокардит03112111ХСН23111110ФВ ЛЖ, ЭХО, средняя, %6340644949854871ФВ ПЖ, МРТ, средняя, %4032371147---РЧА эффект/РЧА0/00/01/11/10/00/10/11/1Амиодарон33111010НКМ02000010Адекв.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
