Диссертация (1139785), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Тестирование может проводиться тольковусловияхлечебно-профилактическогоучреждения.Самовещество-моноэтилглицинксилидид (MEGX) может образовываться из лидокаина под влиянием не только CYP3A4, но и CYP1A2, а значит, полученные значения отражаютсуммарную активность двух изоферментов цитохрома Р450, а не только CYP3A4.В связи с вышесказанным в нашей работе используется более перспективный метод оценки активности CYP3A4 по концентрации в биологических жидкостяхэндогенных метаболитов, которые образуются только под действием CYP3A4,что исключает необходимость введения какого-либо лекарственного средства, азначит, делает метод максимально безопасным для больного. Таким методом являетсяоценкаактивностиCYP3A4поотношениюконцентрации6β--гидроксикортизола к концентрации кортизола (6β-гидроксикортизол/кортизол) вутренней порции мочи, так как 6β-гидроксикортизол образуется из кортизола46исключительно под действием CYP3A4 [88].
Мочу необходимо собрать впластмассовые пробирки, допускается ее замораживание. Преимуществом тестаявляется также возможность сбора материала (мочи) в домашних условиях.Концентрации 6β-гидроксикортизола и кортизола в моче определяются методомхроматомассспектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостномхроматографе, что является главным недостатком теста, поскольку делает его дорогим[106].Низкиезначенияотношения6β-гидроксикортизол/кортизолсоответствуют низкой активности CYP3A4, а высокие - высокой.Так как 90% альдостерона метаболизируется в печени с участием системыцитохрома Р450 3А4, а у больных с декомпенсацией сердечной недостаточностиэтот эффект первого прохождения нарушен, можно предположить, чтогиперальдостеронемия связана в первую очередь с нарушением метаболическойфункции печени при застойных изменениях в ней. Инактивация альдостерона восновном происходит в печени.
У больных с сердечной недостаточностью из-занарушения кровотока и обменных процессов в печени удлиняется периодполувыведения альдостерона с 30-35 мин до 70 мин и выше, а его концентрация вкрови увеличивается в 2-3 раза, по сравнению с нормальным уровнем.Важно отметить, что при ХСН образуется застой в печени и желудочнокишечном тракте. Снижение перфузии кишечника, печени и почек, в своюочередь, оказывает существенное влияние на фармакокинетику лекарственныхсредств в организме и снижает их эффективность.
ХСН оказывает большое иразнообразное влияние на абсорбцию, биодоступность, распределение иэлиминацию лекарств. По данным Sherlock S., (1985) клиренс лекарственныхсредств с высоким метаболизмом первого прохождения, в первую очередь,зависит от печеночного кровотока [187]. Такие лекарственные средствахарактеризуются низкой биодоступностьюпри приеме внутрь, при этом ихадсорбция может составлять до 100%. Большая часть лекарственных веществабсорбируется из верхнего отдела тощей кишки. При ХСН наблюдается тканеваягипоперфузия, при которой часто снижается моторика ЖКТ и, следовательно,увеличивается время транзита содержимого, что по данным Johnston D.
и соавт.47приводит к замедлению абсорбции и к более низким пиковым концентрациямлекарств в плазме [127]. Также по данным Berkowitz D. нарушение всасываниялекарствпризастойнойсердечнойнедостаточностипроисходитиз-заразвивающегося отека кишечной стенки, при котором снижается транспортнаяфункция эпителия на [68]. Так, наиболее важными факторами, ведущими кснижению абсорбции лекарств в ЖКТ у пациентов с СН, является отек слизистой,сниженный эпителиальный кровоток и спланхническая вазоконстрикция.Выраженное снижение портального и мезентериального кровотока вноситвклад в гепатоспланхнический застой, который препятствует пассивной диффузиииз кишечной ткани в кровь, что в свою очередь приводит к повышениюразделительного кишечного коэфициента ткань/кровь у пациентов с выраженнойХСН. При увеличении этого коэффициента и снижении спланхнической перфузиипроисходит замедление движения лекарства из просвета кишечника в системныйкровоток, что приводит к снижению фракции абсорбции дозы.
Также у пациентовс ХСН наблюдается снижение кровотока в кишечных ворсинках [121,228].1.5 Роль изофермента CYP3A4 цитохрома P450 в метаболизме лекарственныхпрепаратов, применяемых для лечения ХСН1.5.1 Система цитохрома P450. Подсемейство 3А4 CYP450.На сегодняшний день достоверно известно, что генетические особенностипациента могут в значительной степени влиять на эффективность и безопасностьприменяемых лекарственных средств, а их выявление может способствоватьперсонализациифармакотерапии.Втожевремя,активностьсистемыбиотрансформации является главным лимитирующим фактором, определяющимфармакокинетику лекарственных средств [20].СистемацитохромаР-450относитсяксемействугемопротеинов,находящихся в липофильных мембранах эндоплазматического ретикулумагепатоцитов и участвующих в процессе биотрансформации экзогенных иэндогенных соединений. Гепатоциты являются местом наибольшего скопленияцитохрома Р-450, но также, его можно обнаружить и в других органах:кишечнике, почках, лёгких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте,48миокарде.
Способность метаболизировать практически все известные химическиесоединения является уникальным свойством цитохрома Р-450.Различныелекарственные препараты, вещества растительного происхождения, токсическиекомпоненты окружающей среды и многие другие ксенобиотики являютсяэкзогенными субстратами цитохрома Р-450. В процессе биотрансформацииувеличивается гидрофильность исходных соединений, что способствует ихобезвреживанию и выведению из организма. В настоящее время изучено 70различных семейств цитохрома Р-450, которые, в свою очередь, подразделяютсяна 127 различных подсемейств.Болееподробномыостановимсянаподсемействе3А4CYP450.Подсемейство цитохрома Р450 CYP3A (нифедипин-оксидаза, глюкокортикоидиндуцибельный цитохром) включает 4 изофермента: 3А3, 3А4, 3А5 и 3А7.Цитохромы подсемейства 3А составляют 30% всех цитохромов печени и 70%всех цитохромов стенки ЖКТ, максимальная концентрация которых определяетсяна верхушках ворсинок [139].
При этом в печени преимущественно локализованцитохром 3А4, в стенке желудка и кишечника – цитохромы 3А3 и 3А5; крометого цитохром 3А5 является основным изоферментом почек. Цитохром 3А7определяется в печени плода и в течение первой недели жизни ребенка, увзрослого человека определяется лишь ничтожная активность этого изофермента.Из изоферментов подсемейства А3 наиболее важную роль в метаболизмелекарственных препаратов играет изофермент 3А4, составляющий 30-40%, а поданным некоторых авторов – до 70% всех цитохромов печени и тонкогокишечникавзрослогочеловека,причемвпечени–около20-25%[34,118,138,142,158,217]. Цитохром 3А4 представляет собой белок, состоящий из502 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу 57 кДа. Генцитохрома 3А4 находится в 7-ой хромосоме (локус 7q22.1).
Цитохром 3А4выявляется в основном в печени и энтероцитах, не выявляется в фетальнойпечени. Активность этого изофермента низкая при рождении, к первому месяцужизни у ребенка определяется около 30-40% активности, а к 6-12-месячномувозрасту достигает уровня активности взрослого человека. Изофермент 3А449метаболизирует около 70% всех известных лекарственных препаратов [136].Такжеизофермент3А4катализируетреакцию6-ß-гидроксилированияэндогенных стероидов, в том числе тестостерона, прогестерона, кортизола [230].Маркерными субстратами для определения активности цитохрома 3А4, как ужеуказывалось выше, являются дапсон, эритромицин, нифедипин, лидокаин,тестостерон, кортизол.1.5.2.
Факторы, влияющие на активность изофермента CYP3A4 цитохромаP450Активность CYP3A4 подвержена влиянию многих факторов. Так у женщинона выше, чем у мужчин, что обусловлено различиями в гормональном статусе. Удетей наблюдается низкая активность CYP3A4. У пожилых людей активностьCYP3A4 снижается на 40% от активности у людей среднего возраста, что вомногом связано со снижением массы функционирующей печеночной ткани.Пищевые продукты могут угнетать активность CYP3A4, играя роль ингибиторов(соки и плоды грейпфрута, лайма, помело; некоторые специи, такие как имбирь,черный перец и куркума) или повышать ее, выступая в роли индукторов(некоторые сорта меда). Совместно применяемые ЛС могут также быть ингибиторами и индукторами CYP3A4 [99].Существуют также генетические факторы, влияющие на активностьфермента: у носителей аллельного варианта CYP3A4*4 и полиморфного маркераА290G возможно генетически детерминированное снижение активности CYP3A4[48].
Употребление алкоголя в больших дозах приводит к неспецифическомуингибированию изоферментов цитохрома Р450, включая CYP3A4, а в малых исредних — к ихиндукции. Активность CYP3A4 также снижается призаболеваниях, сопровождающихся нарушением функции печени, например, прихронической сердечной недостаточности, так как одним из факторов, влияющихна активность изоферментов цитохрома P450, является гипоксия, связанная сразвитием и тяжестью хронической сердечной недостаточности [87]. Развитиегипоксии у пациентов с хронической сердечной недостаточностьюобратимымпроцессом.Проблемамедикаментознойкоррекцииявляетсяэтого50универсального процесса, происходящего на клеточном уровне при всехкритических состояниях человеческого организма, относится к числу наиболееважных [23,43].
Именно поэтому, очень важно максимально ранее обеспечениекоррекции энергетического обмена и восстановления гомеостаза на уровнеклеточных и субклеточных мембран для предотвращения и торможения развитиянегативных процессов, возникающих прикритических состояниях организма[24,37]. По мнению Лукьяновой и сооавт. [22], антиоксиданты - группалекарственных средств, улучшающих утилизацию циркулирующего в организмекислорода и повышающих устойчивость к гипоксии – являются перспективнымилекарственными препаратами, применяемыми внеотложной медицине. Поданным клинических и экспериментальных исследований у большинствапрепаратовметаболическогодействияналичиеантиоксидантныхсвойствусиливает антигипоксический эффект [22].Вфункциональнойсистемеорганизмачеловека,дляобеспеченияоптимального уровня кислорода в крови, наряду с гемоглобином, большую рольиграет2,3-дифосфоглицерат(2,3-ДФГ),регулирующийдиссоциациюоксигемоглобина на гемоглобин и кислород в зависимости от парциальногодавления кислорода в легких.
В норме у здоровых лиц активность 2,3-ДФГснижена, повышение его концентрации происходит при гипоксии и нарушенияхметаболизма. Уменьшение парциального давления кислорода в крови приводит кповышению уровня лактата в крови, активированию гликолиза, понижению рНсреды, что способствует ускорению синтеза в эритроцитах 2,3-ДФГ и АТФ сповышением их концентрации. 2,3-ДФГ посредством присоединения к молекулегемоглобина облегчает отдачу последним кислорода и увеличивается скорость егодеоксигенации, что в свою очередь приводит кусилению отдачи кислородакровью в капиллярах, повышению его парциального давления, уменьшениясимптомов гипоксии, т.е. происходит процесс естественной компенсациигипоксии в организме [47].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
