Диссертация (1139785), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Для рамиприлабыла доказанаспособность предотвращать развитие декомпенсации у смешанной группыпациентов с ИБС, АГ, СД, периферическим атеросклерозом и перенесеннымОНМК, однако его эффект укаждой изэтих подгрупп пациентов недифференцирован [224]. В исследовании EUROPA периндоприл достоверноснижал риск развития ХСН на 39%, по сравнению с трандолаприлом – на 25%и рамиприлом - на 23% [30,72,224].
У пациентов с ОМНК в анамнезе (50%пациентов с АГ) применение периндоприла и его комбинации с индапамидомпоказало достоверное снижением риска развития ХСН на 26% [124].Побочные эффекты, требующие прекращения приема иАПФ возникаютдостаточно редко. У 5–15% пациентов с ХСН возможно повышение уровнякреатинина, в рамках основного механизма действия иАПФ – блокирующеговлияния АII на уровень почечной фильтрации, что в свою очередь можетпривести к развитию функциональной почечной недостаточности, что особенноопасно у пациентов с исходной гипонатриемией [168,169]. У 2-3% пациентов,принимающих иАПФ, наблюдается сухой кашель, являющийся типичнымпобочным эффектом всех препаратов этой группы и связанный с блокадойдеградации брадикинина и минимально выраженный у фозиноприла (степеньдоказанности В) [82]. При развитии упорного сухого кашля следует заменитьиАПФ на АРА, у которых этот побочный эффект отсутствует.При приеме иАПФ может развиться симптомная гипотония, объясняетсяосновными механизмами действия иАПФ, однако может затруднять началотерапии иАПФ.
В небольшом количестве случаев 3–4% это может требоватьпрекращения терапии препаратами этой группы. Есть данные, что в наименьшейстепени гипотония первой дозы развивается на фоне применения периндоприла(класс IIA, степень доказанности В) [144,160]. При развитии гипотонии на фоне26лечения иАПФ дозу нужно уменьшить, а при прекращении терапии, сделать всевозможное для её скорейшего возобновления.АбсолютнымипротивопоказаниямикназначениюиАПФявляютсянепереносимость препаратов, проявляющаяся в виде ангионевротического отека(не превышает 0,4%), двусторонний стеноз почечных артерий, беременность. Принепереносимости иАПФ могут быть заменены на АРА, однако при повышенииуровня креатинина и развитии почечной недостаточности, это может не принестижелаемого результата.Целесообразно начинать назначение иАПФ с маленьких доз, постепенно(не чаще одного раза в 2–3 дня, при системной гипотонии – не чаще одного разавнеделю) увеличивая дозу дооптимальной (средней терапевтической).Однако, при достижении максимальных доз иАПФ, дополнительное снижениеколичества обострений ХСН и отсутствие дополнительного снижения рискасмерти сопровождается ростом числа осложнений: гипотонии, гиперкалиемии,повышения уровня креатинина.
По данным исследования NETWORK, увеличениедозы иАПФ эналаприла в терапевтических пределах (5–20 мг/сут) не приводило кулучшению прогноза или снижению числа госпитализаций по поводу обостренияХСН [200]. В исследовании ATLAS проводилось сравнение эффективности малых(2,5–5 мг/сут) и очень высоких (32,5–35 мг/сут) доз лизиноприла. Так, 7–10кратное повышение доз лизиноприла не улучшает выживаемость больных ХСН,хотя уменьшает число повторных госпитализаций, достоверно увеличивая рискпобочных реакций, таких как гиперкалиемии, гипотония [149].
Титрование дозыиАПФ–процессиндивидуальныйдлякаждогопациентаисходяизэффективности и переносимости определенных доз препарата. У большинствапациентов, использование комбинации иАПФ с другими нейрогормональнымиингибиторами,например,β-адреноблокаторамиилиантагонистамиминералокортикоидных рецепторов, позволяет достигать желаемого эффекта сменьшим риском нежелательных явлений, по сравнению с применением толькоиАПФ в максимальных дозах.
Также, важно понимать, что не правильноостанавливаться на минимальных дозах иАПФ, при хорошей переносимости со27стороны пациента и отсутствии у него гипотонии, т.к. это приводит к увеличениючисла обострений заболевания.1.2.2.2. Антагонисты рецепторов 1 типа ангиотензина II (АРА)Важной особенностью АРА является хорошая переносимость препаратовприминимуме побочных эффектов (крайне редко вызывают кашель).В исследовании HEAAL (завершилось в 2009году) было доказано, чтоприменение лозартана в дозе 150 мг/сут достоверно снижает риск смертии госпитализаций пациентов с ХСН в сравнении с дозой 50 мг/сут [134],следовательно,толькооптимальныедозыблокаторовРААСспособствуют улучшению прогноза пациентов с ХСН.
Лозартан в дозе 100 мг/сутможет применяться для профилактики декомпенсации сердечной деятельности(класс рекомендаций IIA, степень доказанности В), в том числе у пациентов сдиабетом и нефропатией [71].В трех исследованиях, вошедших в программу CHARM (основнаядоказательная база) изучалась эффективность и безопасность применения АРАкандесартанау пациентовс ХСНсо сниженнойисохраннойФВЛЖ[116,154,223].
При сравнении с плацебо у пациентов с ХСН, сниженной ФВ ЛЖ(<40%) инепереносимостью иАПФ висследовании CHARM alternative,кандесартан достоверно снижал риск смертности и госпитализации в связи собострением ХСН на 23%, но показатель смертности достоверно не менялся[116]. Ретроспективный анализ программы CHARM показал достоверноеснижение смертности и госпитализаций у пациентов с ХСН и низкой ФВ (<40%)на фоне лечения кандесартаном [116].Анализ эффективности другого АРА – валсартана у пациентов, неполучавшихиАПФв связис их непереносимостью[145],показалегоспособность, в сравнении с плацебо, снижать риск смертности на 33% и рисксмертности и повторных госпитализаций у пациентов с декомпенсацией ХСНна 44%, превосходя по этим показателям кандесартан. Эти результаты былиполучены в ходе вторичного анализа.
Крупное международное исследованиеVALIANT [210] подтвердило эффективность валсартана для профилактики ХСН28упациентов сострым коронарным синдромом (ОКС) и хроническойишемической болезни сердца (ИБС) вне зависимости от уровня АД, не уступаяпо этому показателю иАПФ каптоприлу. Таким образом, кандесартан, валсартани лозартан могут применяться для лечения ХСН при непереносимости иАПФ[116,134,145].ПрименениекомбинациииАПФ/АРАследуетприменятьтолькоупациентов с симптоматической СН-нФВ, которые находятся на терапии ББ иимеют непереносимость АРМ, использование такой комбинации должнонаходиться под строгим наблюдением [177].1.2.2.3 Ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (АРНИ)На сегодняшний день разработан новый терапевтический класс препаратов,улучшающих состояние сердечно-сосудистой системы, способных оказыватьвоздействие на РААС и систему нейтральных эндопептидаз (АРНИ).
Первымпрепаратом этой группы стал Энтресто (Entresto), в состав которого входятфрагменты валсартана и сакубитрила (ингибитора неприлизина).Действиекомплексавалсартан +сакубитрилопосредованоновыммеханизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина(нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) веществом LBQ657(активный метаболит сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-готипа (AT 1 ) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II(АРА II).Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартанана состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечнойнедостаточностьюобусловленыувеличениемколичествапептидов,расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП), чтоопосредованодействиемвалсартаномнегативныхLBQ657,одновременноэффектовпроисходитангиотензина II.НПподавлениеактивируютмембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит кповышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации,увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока,подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической29активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.Валсартан, избирательно блокируя AT 1 -рецепторы, подавляет негативныеэффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин IIзависимоевысвобождениеальдостерона.Этопредотвращаетстойкуюактивацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и водыпочками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующуюперестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования [130,147].Последниеисследованияпоказалидолгосрочноевлияниесакубитрила/валсартана по сравнению с иАПФ (эналаприл) на уровеньзаболеваемости и смертности среди амбулаторных пациентов, имеющихсимптоматическую СН-нФВ ФВ ≤40% (этот параметр был изменен на ≤35% втечение исследования), повышенный уровень NP в плазме (BNP ≥150 пг/мл илиNT-про BNP ≥600 пг/мл или, если они были госпитализированы по поводу СН втечение предшествующих 12 месяцев, BNP ≥100 пг/мл или NT-про-BNP ≥400пг/мл), и расчетной СКФ (рСКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела,которые переносили раздельную терапию эналаприлом (10 мг 2 р/сут.) исакубитрил/валсартаном (97/103 мг 2 р/сут.) во вводном периоде [109].
В этойпопуляции, сакубитрил/валсартан (97/103 мг 2 р/сут.) превосходил иАПФ(эналаприл 10 мг 2 р/сут.) в отношении госпитализаций в связи с нарастаниемявлений СН, кардиоваскулярной смертности и общей смертности [109]. Такимобразом, сакубитрил/валсартан рекомендован пациентам с СН-нФВ, которыесоответствуют этим параметрам.Несмотря на превосходство сакубитрила/валсартана над эналаприлом висследовании PARADIGM-HF, вопросы безопасности применения данногопрепарата в клинической практике сохраняются. Симптоматическая гипотензиячаще наблюдалась в группе пациентов, принимающих сакубитрил/валсартан (упациентовввозрастеот75лет,у18%обследуемыхизгруппысакубитрил/валсартан против 12% обследуемых из группы эналаприл), хотя это неповлияло на сроки отмены препарата [109]. Риск ангионевротического отека висследовании был сокращен за счет набора только тех пациентов, которые30благополучнопереносилитерапиюэналаприлом10мг2р/сут.исакубитрилом/валсартаном в течение вводного периода исследования напротяжении 5-9 недель (как результат, в 0,4% случаев отек Квинке развивался вгруппе сакубитрил/валсартан, против 0,2% случаев в группе эналаприл).
Крометого, количество пациентов афроамериканцев, у которых риск развития отекаКвинке выше, в данном исследовании было относительно небольшим. Чтобысвести к минимуму риск развития отека Квинке по причине наслаиванияэффектов иАпФ и неприлизина, иАПФ должны быть отменены минимум на 36часов перед применением сакубитрил/валсартана.
Одновременное назначениеиАПФ(илиБРА)исакубитрил/валсартаномпротивопоказано.Естьдополнительные опасения по поводу их влияния на деградацию бета-амилоидногопептида в головном мозге, что может теоретически способствовать отложениюамилоида [211,212,222]. Тем не менее, недавние небольшое 14-тидневноеисследование со здоровыми лицами показало повышение бета-амилоидного белкав растворимой форме, а не в агрегированной, что может указывать, в случаеподтверждения этого факта при лечении пациентов с СН-нФВ в течениедлительного времени, на то, что сакубитрил/валсартан способствует защитеголовного мозга [137].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
