Диссертация (1139785), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Он также обладает способностью метаболизироватьпрактически все химические соединения. Определение активности CYP3А4является важной задачей для фармакотерапии, особенно при одновременномназначении нескольких ЛС.Активность CYP3A4 снижается при заболеваниях, сопровождающихсянарушениемфункциипечени,например,прихроническойсердечнойнедостаточности, так как одним из факторов, влияющих на активностьизоферментов цитохрома P450, является гипоксия, связанная с развитием итяжестью хронической сердечной недостаточности [87].
Так как развитиегипоксии у пациентов с хронической сердечной недостаточностьюобратимымпроцессом,проблемамедикаментознойкоррекцииявляетсяэтогоуниверсального процесса, происходящего на клеточном уровне при всехкритических состояниях человеческого организма, относится к числу наиболееважных. По мнению ряда авторов, антиоксиданты - группа лекарственныхсредств, улучшающих утилизацию циркулирующего в организме кислорода иповышающих устойчивость к гипоксии – являются одними из самыхперспективных лекарственных препаратов [23,24,43].8В ранее проведённых исследованиях доказана возможность антиоксидантоввыступатьвкачествефармакологическогосредствдействиярегуляциилекарственныхбиотрансформациивеществ,путемиизмененияактивности ферментов метаболизма ксенобиотиков, в том числе системыцитохромаР450[33].Поданнымэлектрохимическогоисследованияэтилметилгидроксипиридина малата зафиксирован рост катодного тока, чтосвидетельствует о протекании восстановительных процессов и индуцирующемвлиянии этого препарата на CYP3A4 [38].
Академик Кукес В.Г. с сотрудниками[2013] доказал, что этилметилгидроксипиридина малат (Этоксидол) способенактивировать CYP3A4 цитохрома Р450 у пациентов с ХСН. Поэтому для наспредставляетсяактуальнымвопросдальнейшегоизучениявлиянияэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) на метаболическую функциюпечени у пациентов с различными классами ХСН, а также его влияния наактивность CYP3A4 цитохрома Р450 и клинические значения измененийактивности CYP3A4 у пациентов с ХСН.Цель исследованияПовышение эффективности персонализированной терапии пациентов сХСН за счёт включения в схему стандартной терапии антиоксидантаэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).Задачи исследования1.
Выявитьконцентрациивзаимосвязьактивности6β-гидроксикортизолакCYP3A4концентрациипоотношениюкортизола(6β-гидроксикортизол/кортизол) и уровней биомаркера ХСН – мозговогонатрийуретического пептида (BNP) и альдостерона у пациентов I, II и III ФКХСН до и через 7 дней после внутривенного введения 100 мг/суткиэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).2.
Изучить влияние антиоксиданта этилметилгидроксипиридина малатаЭтоксидола на активность CYP3A4 по отношению концентрации 6βгидроксикортизолакконцентрациикортизола(6β-гидроксикортизол/кортизол) у пациентов I, II и III ФК ХСН до и через 7 дней9после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридинамалата (Этоксидола).3. ОценитьизмененияуровнябиомаркераХСН–мозговогонатрийуретического пептида (BNP) и альдостерона у пациентов I, II и III ФКХСН до и через 7 дней после внутривенного введения 100 мг/суткиэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).4. Оценить изменение показателей газообмена (по уровням PаO 2 , PаCO 2 ,SO 2 ) и метаболита эритроцитов 2,3-ДФГ у пациентов I, II и III ФК ХСН до ичерез7днейпослевнутривенноговведения100мг/суткиэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).5.
Оценить клиническую эффективность включения в схему стандартнойтерапиипациентовI,IIиIIIФКХСНантиоксидантаэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).Научная новизнаПодтверждена взаимосвязь между уровнем активности CYP3A4 поотношению 6-ß-гидроксикортизол/кортизол и уровнями биомаркера ХСН –мозгового натрийуретического пептида (BNP) и альдостерона у пациентов I, II иIII ФК ХСН.Доказано,чтоприменениеэтилметилгидроксипиридинамалата(Этоксидола) в дозе 100 мг/сутки внутривенно в течение 7 дней приводит кдостоверномуповышениюактивностиCYP3A4поотношению6-ß-гидроксикортизол/кортизол, что сопровождается достоверным снижением уровнябиомаркера ХСН – мозгового натрийуретического пептида (BNP) и альдостеронау пациентов I, II и III ФК ХСН.Применение этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) в дозе 100мг/сутки внутривенно в течение 7 дней достоверно улучшает показателигазообмена, отмечается повышение уровня парциального давления кислорода(PаO 2 ) и уровня насыщения кислородом гемоглобина в эритроцитах (SO 2 ) иснижение уровня PаCO 2 и метаболита эритроцитов 2,3-ДФГ у пациентов I, II и IIIФК ХСН.10Теоретическая и практическая значимость работыВключениеантиоксидантаэтилметилгидроксипиридинамалата(Этоксидола) в схему стандартной терапии пациентов I, II и III ФК ХСН испособствует увеличению толерантности к физической нагрузке.Результатыисследования актуальны для всех медицинских учреждений, где находятсяпациенты с ХСН.
Внедрение результатов проведенного исследования позволяетулучшить качество лечения пациентов I, II и III ФК ХСН и снизить количествонежелательных лекарственных реакций.Основные положения, выносимые на защиту:1. Существует взаимосвязь активности CYP3A4 по отношению концентрации 6βгидроксикортизола к концентрации кортизола (6 β-гидроксикортизол/кортизол) иуровней биомаркера ХСН – мозгового натрийуретического пептида (BNP) иальдостерона у пациентов I, II и III ФК ХСН до и через 7 дней послевнутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата(Этоксидола).2.
Результатом внутривенного введения этилметилгидроксипиридина малата(Этоксидола) в дозе 100 мг/сутки в течение 7 дней на фоне стандартной терапииявляетсяповышениеактивностиCYP3A4поотношению6-ß-гидроксикортизол/кортизол у пациентов I, II и III ФК ХСН, коррекцииметаболических нарушений и, как следствие, к снижению уровня биомаркёраХСН – мозгового натрийуретического пептида (BNP) и альдостерона.3. Результатом внутривенного введения этилметилгидроксипиридина малата(Этоксидола) в дозе 100 мг/сутки в течение 7 дней на фоне стандартной терапииявляется улучшение показателей газообмена: повышение уровня парциальногодавления кислорода (PаO 2 ) и уровня насыщения кислородом гемоглобина вэритроцитах (SO 2 ), снижения уровня PаCO 2 и метаболита эритроцитов 2,3-ДФГ упациентов I, II и III ФК ХСН.4.
Добавление антиоксиданта этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) вдозе 100 мг/сутки внутривенно в течение 7 дней к стандартной терапии пациентов11с ХСН улучшает эффективность персонализированной терапии пациентов с ХСНи оказывает благоприятное влияния на клиническое состояние пациентов.Степень достоверности и апробация результатовДостоверностьполученныхрезультатовобеспеченаиспользованиемдостаточного числа наблюдений, формированием однородных по клиниколабораторным характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля,использованием современных методов лабораторных и инструментальныхисследований, а также методов статистической обработки данных. Полученныеданные полностью согласуются с опубликованными ранее результатамиисследований со сходными целями и задачами. Материалы диссертации былипредставлены в виде устных и стендовых докладов и обсуждены наМеждународнойконференции«Клиническаяфармакологиявразвитииметодологии персонализированной медицины» (Москва, 2017) и на научнопрактической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтикивнутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (2018 г.).По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из которых 5 статьив журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов иизданий, рекомендованных ВАК РФ, 1 работа в зарубежном издании, получен 1патент РФ.Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления диссертационногоисследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по темедиссертации, набор пациентов, клиническое обследование и наблюдение забольными, формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение ианализ полученных результатов, формулировка выводов, написание статей идиссертации выполнено лично автором.
Вклад автора является определяющим изаключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: отопределения цели и постановки задач до клинической реализации исследования,анализа результатов и внедрения их в практику.12Внедрение результатов в практикуРезультаты исследования внедрены в учебный процесс по программамвысшегопрофессиональногоквалификации–ординатураобразованияи(подготовкааспирантура)накадровкафедревысшейклиническойфармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первого МГМУим. И.
М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует шифру специальности 14.03.06 - фармакология,клиническая фармакология, а также области исследования согласно пунктам 11 и18.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из которых 2 статьив журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов иизданий, рекомендованных ВАК РФ, 1 работа в зарубежном издании, получен 1патент РФ.Объем и структура диссертацииДиссертацияизложенана144страницахмашинописноготекста,иллюстрирована 9 гистограммами, 3 рисунками, содержит 19 таблиц. Состоит извведения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственныхрезультатовиихобсуждения,выводов,практическихрекомендаций.Библиографический указатель содержит 230 источников, из них 53 отечественныхи 177 зарубежных.13Глава 1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
