Автореферат (1139784), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Состоит извведения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственныхрезультатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций.Библиографический указатель содержит 230 источников, из них 53 отечественныхи 177 зарубежных.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫОбщая характеристика клинических наблюдений и методы исследованияКлиническая часть данной работы была выполнена на кафедре клиническойфармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет). Лабораторная часть исследования (определение уровня мозговогонатрийуретического пептида (BNP), альдостерона, CYP3A4, газов крови, 2,3-ДФГ)проводилась в лаборатории ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России.
Проведениеисследования было одобрено Межвузовским Комитетом по этике протокол (номерпротокола №03-12 от 28.11.2012).В проспективное исследование было включено 90 пациентов: 56 мужчин и34 женщины (62,2% и 37,8% соответственно) в возрасте от 46 до 75 лет, среднийвозраст составил 61,5±8,3 года. Из них 30 пациентов с ХСН I ФК (1-я группа), 30пациентов с ХСН II ФК (2-я группа) и 30 пациентов с ХСН III ФК (3-я группа).Пациенты распределялись согласно функциональным классам (ФК) хроническойсердечнойнедостаточностивсоответствиесуровнеммозговогонатрийуретического пептида (BNP), количеством баллов по Шкале оценкиклинического состояния больного ХСН (ШОКС) (в модификации Мареева В. Ю.) и6-минутномутестуходьбы(6МТХ).Диагнозхроническойсердечнойнедостаточности выставлялся в соответствии с рекомендаций Европейскогообщества кардиологов (Mc Murray JJ, Adamopoulos S, Anker S Detal.
ESC guidelinesfor the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2016). Всем пациентамбыла назначена медикаментозная терапия согласно клиническим рекомендациям. Втаблице 1 представлены основные группы лекарственных препаратов, назначенных9пациентам. Достоверных различий в лекарственной терапии между пациентамипервой и второй подгруппами I-III ФК ХСН не было.Таблица 1.Основные группы лекарственных препаратов, назначенные пациентам I-IIIФК ХСНКритерии включения в исследование: 1) пациенты с гипертонической болезньюI-III ФК ХСН в возрасте от 45 до 75 лет обоего пола со стабильным течениемзаболевания не менее 3 месяцев; 2) скорость клубочковой фильтрации <30мл/мин/1,73 м2; 3) подписанное информированное согласие.Критерии исключения из исследования: 1) инфаркт миокарда и/или ОНМК ванамнезе; 2) нестабильная стенокардия; 3) наличие врожденных пороков сердца; 4)наличие легочного сердца; 5) A-V блокада 2-3 степени; 6) некорректируемыеэлектролитные нарушения (калий > 5,5или < 3,5 ммоль/л); 7) наличиесдавливающего перикардита; 8) наличие клинически значимых заболеваний печени(включая повышение значений АЛТ и АСТ более чем в 3 раза от верхних границнормы); 8) выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин); 9) наличие хроническойпочечной недостаточности; 10) наличие тяжелой неврологической патологии; 11)наличие рестриктивной гипертрофической кардиомиопатии; 12) психическоезаболевание или недееспособность; 13) беременность или период лактации; 14)отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству.10План обследованияВсе пациенты находились на стационарном лечении с момента включения висследования и до его окончания.
Обследование пациентов производилось поединому плану, который включал: - отбор пациентов, соответствующих критериямвключения в исследование; - распределение пациентов по ФК ХСН в соответствиес уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP), количеством баллов поШкале оценки клинического состояния больного ХСН (ШОКС) (в модификацииМареева В. Ю.) и 6-минутному тесту ходьбы (6МТХ); - распределение пациентовкаждой из трёх групп методом случайной выборки на две подгруппы по 15 человекв каждой; - проводимую терапию: пациенты первой подгруппы всё время получалистандартную для каждой группы терапию, а пациенты второй подгруппыдополнительнокстандартнойтерапииполучалиантиоксидантэтилметилгидроксипиридина малат (Этоксидол) в дозе 100 мг/сутки в течение 7дней;-исследование:значениямозговогонатрийуретическогопептида;концентрации альдостерона в крови методом жидкостной хроматографии с массспектрометрическимдетектированием(LC-MS/MS);уровняпарциальногодавления в крови кислорода (PaO2), углекислого газа (PaCO2) и насыщениекислородом гемоглобина в эритроцитах (сатурация – SaO2) на анализаторе газовкрови StatProfilepHOxUltra (США); уровеня 2,3-ДФГ в крови ферментным методомс использование реагентов фирмы «Rosh», кат.
№ 10 148 334 001 (Германия),содержание рассчитывали в г/л; активности CYP 3A4 по отношению концентрации6-ß-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ß-гидроксикортизол/кортизол)в утренней порции мочи; - повторное исследование вышеперечисленныхпоказателейпроводилосьэтилметилгидроксипиридиначерезмалата7дней(Этоксидола)послевдозедобавления100мг/сутки(внутривенное введение) к стандартной терапии во второй подгруппе каждойгруппы и продолжения стандартной терапии в первой подгруппе каждой группы; оценку клинической эффективности применения этилметил гидроксипиридинамалата (Этоксидола) в дозе 100 мг/сутки в течение 7 дней.Выборантиоксидантаобусловленранееполученнымиданнымиоспособности этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) активироватьCYP3A4упациентовсразличнымифункциональнымиклассамиХСН.11Академиком Кукесом В.Г.
с сотрудниками (2014 г.) был получен патент № 2554775«Способ активации изофермента P450 (CYP) 3A4 у пациентов с хроническойсердечной недостаточностью».Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программыIBM SPSS Statistics 20.
Дляописания показателей, представленных в видеальтернативных переменных, приведено число наблюдений и доля пациентов (впроцентах). Для определения возможностей применения параметрических методовстатистики выборка проверялась на нормальное распределение с использованиемкритерияШапиро-Уилка.Дляописанияпоказателей,представленныхвколичественных переменных при предполагаемом нормальном распределениигенеральной совокупности, использовались параметрические методы описательнойстатистики: среднее выборочное значение ± стандартное отклонение (x±σ).Различия считали значимыми при р<0,05. Для определения статистическойзначимости различий средних величин, сравнения независимых выборок исравнения связанных совокупностей использовался t-критерий Стьюдента.
Дляболее точной оценки вероятности использовался критерий Ньюмена—Кейлса. Дляоценки статистической значимости различий двух или нескольких относительныхпоказателей использовался Критерий χ2 Пирсона.Результаты исследования и их обсуждениеПроанализированы данные обследования 90 пациентов, соответствующихкритериям включения. Критерием деления включенных в исследование пациентовна три группы (1, 2 и 3) стала принадлежность к I, II или III функциональномуклассу хронической сердечной недостаточности соответственно в соответствие созначением мозгового натрийуретического пептида (BNP).Существует взаимосвязь активности CYP3A4 по отношению концентрации6β-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6 β-гидроксикортизол/кортизол)и уровней биомаркера ХСН – мозгового натрийуретического пептида (BNP) иальдостерона у пациентов I-III ФК ХСН до и через 7 дней после внутривенноговведения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).12Результаты исследования активности CYP3A4 по отношению концентрации6β-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6 β-гидроксикортизол/кортизол)у пациентов I-III ФК ХСН представлены на гистограмме 1.Гистограмма 1 Изменение активности CYP3A4 до лечения в 1-ой и 2-ойподгруппах.При анализе связи активности CYP3А4 по отношению концентрации 6-ßгидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ß-гидроксикортизол/кортизол) вмоче и значений BNP была получена сильная отрицательная корреляционная связьr = - 0,958, р< 0,001, что представлено на рисунке 1.Рисунок 1.
Совместное распределение активности CYP3А4 по отношениюконцентрации 6-ß-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ßгидроксикортизол/кортизол) в моче и уровня BNPВысокая степень обратной корреляции между активностью CYP3A4 поотношению 6-ß-гидроксикортизол/кортизол и уровнем BNP обусловлена связьюметаболической активности печени с концентрацией BNP в плазме крови упациентов с ХСН.
У пациентов с более низкой активностью CYP3A4 болеевысокая концентрация BNP в плазме крови.13При анализе связи активности CYP3А4 по отношению концентрации 6-ßгидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ß-гидроксикортизол/кортизол) вмочеизначенийальдостеронабылаполученасильнаяотрицательнаякорреляционная связь r=- 0,812, р< 0,001, что представлено на рисунке 2.Рисунок 2. Совместное распределение активности CYP3А4 по отношениюконцентрации 6-ß-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6-ßгидроксикортизол/кортизол) в моче и уровня альдостеронаВысокая степень обратной корреляции между активностью CYP3A4 поотношению 6-ß-гидроксикортизол/кортизол и уровнем альдостерона обусловленасвязью метаболической активности печени с концентрацией альдостерона в плазмекрови у пациентов с ХСН. У пациентов с более высокой концентрациейальдостерона в плазме крови активность CYP3A4 более низкая. Внутривенноевведение этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) в дозе 100 мг/сутки втечение 7 дней на фоне стандартной терапии приводит к повышению активностиCYP3A4 по отношению 6-ß-гидроксикортизол/кортизол у пациентов I-III ФК ХСН,коррекции метаболических нарушений и снижению уровня биомаркёра ХСН –мозгового натрийуретического пептида (BNP) и альдостерона.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
