Диссертация (1139750), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В целом АБД характеризуются относительно15невысокойзаболеваемостью,дебютомввозрасте40-70лет,большимразнообразием форм, высоким риском развития осложнений и значительнымуровнем смертности. Женщины болеют несколько чаще. Смертность колеблетсяот 6 до 40 % в зависимости от формы дерматоза и других факторов.В ряде стран некоторые АБД относят к орфанным заболеваниям [7].Однако, несмотря на это, интерес к их изучению и совершенствованиюдиагностики во всем мире только возрастает, что обусловлено, прежде всего, ихтяжестью и высоким риском неблагоприятных последствий. В частности,специально созданный Международный консорциум по исследованию редкихзаболеваний, основной целью своей работы провозгласил именно разработкудиагностических методов для всех известных редких заболеваний [46, 111].Несмотря на невысокую заболеваемость АБД, проблема дальнейшего развития ихдиагностики является значимой и актуальной.1.2 Этиология и патогенез аутоиммунных буллезных дерматозовЭтиология и патогенез АБД имеют ряд общих характеристик и тесносвязаны с генетическими факторами, особенно это касается ПДС, котораянаследуется по аутосомно-доминантному типу и возникает вследствие мутациигена ATP2C1.
Развитие остальных АБД в разной степени связано с наличиемопределенных HLA-антигенов [36]. Кроме того, важную роль в возникновенииуказанных БД играют такие факторы, как инсоляция, прием некоторыхлекарственныхсредств, различные фоновые заболевания(аутоиммунные,онкологические); предполагается роль вакцинации и других факторов [36].Патогенетические механизмы также имеют много общего: в их основе лежитвыработка антител (АТ) к собственным структурам эпидермиса, что приводит кего повреждению и появлению соответствующих симптомов.
Однако изучаемыеАБД имеют также и существенные отличия в этиологии и патогенезе.Основным этиологическим фактором различных форм АП считаютгенетический:выявленасвязьмеждуАПиопределеннымигенамигистосовместимости II класса, в основном, это варианты HLA-DR, HLA-DQ идругих (например, DR4, DR14, DRB1*0402, DQB1*0503, B38, SC21, B35 и др.),16при этом для разных стран (этнических групп) характерны свои варианты аллелей[1, 7, 36]. Однако считается, что наличия определенных генов для развития АПнедостаточно, необходимо воздействие дополнительных экзо- или эндогенныхфакторов [9].
Например, дисфункция регуляторных Т-клеток, подавляющихиммунный ответ [7]. Кроме того, некоторые авторы указывают на отсутствиезаболевания у лиц с антигенами гистосовместмости HLA-DR11, DQ2 и DQ7,которые, по-видимому, выполняют защитную функцию [70]. Развитие различныхформ АП может спровоцировать прием лекарственных препаратов (лекарственноиндуцированная пузырчатка), преимущественно хинолонов, D-пеницилламина,ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприла, рамиприла,эналаприла) [7, 43, 199]. Описаны случаи развития вульгарной пузырчатки (ВП)послепримененияфенитоина,карбамазепина,цетаприла,тиопронина,сульфасалазина и многих других препаратов [9, 199].
Провоцирующим фактороммогут выступать некоторые продукты питания [9, 93], воздействие различныххимических веществ (особенно пестицидов), инсоляция [162, 189], перенесенныеинфекционные заболевания [26], эмоциональный стресс [170]. Описано развитиеАП вследствие приема наркотических веществ [102, 151, 165]. Обсуждаетсязначение вирусной инфекции, в частности, ретровирусов [171].
Кроме того,некоторые авторы указывают на роль нарушения водно-солевого обмена впатогенезе АП. В случае эпидемической листовидной пузырчатки основнойфактор развития болезни — эколого-географический [7, 9].Механизм акантолиза сложен и до конца не ясен [7]. В основеаутоиммунной реакции при АП лежит выработка IgG (субклассы G1 и G4) кдесмоглеинам — ДСГ1 (130 kD) и ДСГ3 (160 kD), что приводит к повреждениюдесмосом посредством выработки протеолитических ферментов, нарушению ихфункционирования, последующему разрушению, и, соответственно, к акантолизу[7, 17, 18, 36].
Обсуждается возможная роль АТ к ДСГ4, однако они такжесвязывают ДСГ1, вследствие чего не являются необходимым условиемакантолиза [7]. Кроме того, в роли аутоантигенов могут выступать плакоглобин,коллаген VII типа, плакины, рецепторы биологически активных соединений,17группы холинергических рецепторов и другие; всего известно более 50 такихантигенов [11, 100, 179].Предполагается, что продукция АТ вызвана изменением антигеннойструктуры компонентов межклеточной субстанции и мембран клеток шиповатогослоя, которое в свою очередь индуцируется измененной ядерной ДНК. Крометого, в патогенезе АП участвует система комплемента: выявляется отложениекомплемента С3, однако его фиксация для запуска акантолиза необязательна [7].Существует несколько теорий патогенеза АП: десмоглеиновая (десмоглеинкомпенсаторная теория), «сжатия» базальных клеток, АТ-индуцированная теориявнутреннего апоптоза и апоптолиза [7, 36, 52, 99, 100, 110, 134].
По мнению S.Marchenko и соавт., 2010, значительную роль при АП играет поражениеаутоантителамимитохондриальныхантигенов,чтоприводиткзапускусигнального каскада внутри клеток. Показана роль фосфокиназы фокальнойадгезии, также описано поражение ацетилхолиновых рецепторов (участвуют вадгезии) [135]. Данные факты также объясняют специфические изменениякератиноцитов и механизм появления клеток Тцанка [26].
Кроме того, доказанароль толл-подобных рецепторов (TLR); описаны случаи развития АП на фонеприменения имиквимода, селективно стимулирующего данные рецепторы [26, 66,136].Таким образом, можно выделить два основных механизма образованияпузырей при АП: 1) нарушение структуры и функции ДСГ вследствиенепосредственного воздействия аутоАТ, 2) активация аутоантителами каскадареакций, вызывающих гибель клеток. Выделяют две иммунопатологическиеформы АП: 1) с поражением слизистой полости рта и кожи и 2) с поражениемтолько слизистой полости рта. В первом случае выявляются только АТ к ДСГ1 иДСГ3, во втором — только к ДСГ3, но при генерализации и появлениивысыпаний на коже, появляются и АТ к ДСГ1, что позволило сделать вывод оключевой роли ДСГ1 в патофизиологических механизмах развития АП [52].В настоящее время выделяют несколько вариантов БП: собственно БП,пемфигоид слизистых и два его подтипа — рубцующий пемфигоид глаз и18пемфигоид полости рта.
Развитие всех типов БП связано с генетическимифакторами: установлена связь БП с HLA-DQB1*0301 и с HLA-DQ7 (только умужчин) [7, 91]. В сыворотке присутствуют АТ (IgG) к базальной мембране (antiBMZ), а именно к белкам полудесмосом, прикрепляющим базальные клетки кбазальной мембране [7]. Для каждого из типов характерны следующие антигены:для БП — BPAG1 (BP230) и BPAG2 (BP180), β4-integrin для пемфигоидаслизистых и рубцующего пемфигоида глаз, α6-integrin для пемфигоида полостирта [200].
Циркулирующие АТ к BPAG1 выявляются в 90% случаев, к BPAG2 —в 30%; присутствие АТ к BPAG2 обнаруживается при форме БП с поражениемслизистых оболочек, прямая РИФ в этом случае часто бывает отрицательной [38].Помимо поражения слизистой полости рта у пациентов с БП описаны случаивозникновения эрозий пищевода [38, 63], а также поражение почек (связанное,вероятно, с повреждающим действием циркулирующих АТ) [38, 176]. УровеньАТ к BPAG2 коррелирует с активностью заболевания, а уровень АТ против NH2терминальной части домена BPAG2 показывает тяжесть течения БП и играетосновную роль в развитии БП [7, 36, 105]. При этом роль АТ к BPAG1 изученамало.
В целом титр АТ, как правило, не коррелирует с активностью процесса ивыраженностью клинических проявлений [7]. Практически у всех пациентовприсутствует компонент С3, в ряде случаев он может быть единственнымиммунореактантом; его отложения расположены линейно вдоль базальноймембраны [7]. Обсуждается также роль IL-4 и IL-5 [38]. БП может быть вызванприроднымультрафиолетовымоблучением,фототерапией,ожогами,радиотерапией, механической травмой, вакцинацией, приемом лекарственныхсредств, в частности, амиодарона, пенициллина, фуросемида, эналаприла,ибупрофена, тербинафина, некоторых нейролептиков и др.
[10, 38].ПДС наследуется по аутосомно-доминантному типу или возникаетспонтанно [30]. В основе заболевания лежат мутации, инактивирующие однуаллель гена ATP2C1 (локализуется на хромосоме 3q21-24), кодирующегоаденозинтрифосфатазу кальций-магниевого секреторного механизма в аппаратеГольджи (а также изменения ионного насоса SPCA1), вследствие чего нарушается19обмен катионов (Ca2+ и Mn2+) и сигнальные механизмы в клетке [7, 36, 202]. ДляПДС характерна значительная аллельная гетерогенность [7, 78]; известнонесколько десятков вариантов мутаций, приводящих к развитию болезни [78, 131,202]. Однако точный патофизиологический механизм развития морфологическихизменений в коже неизвестен [7, 109].Основным этиологическим фактором LAD считают генетический, упациентов наблюдается повышенная частота HLA-B8, Cw7, DR3, DR2, DQ2, атакже TNF2; кроме того, выявлено снижение частоты DR1 и DR4 [7, 82, 191].Однако в целом данные противоречивы, в частности, некоторые авторыуказывают на то, что в ряде исследований высокий уровень HLA-B8 неподтверждается [7].
Выявлена связь заболевания с приемом лекарственныхпрепаратов: чаще всего ванкомицина, фенитоина, реже — кетопрофена, а такженекоторыхдругих,восновном,антибиотиковинестероидныхпротивовоспалительных средств, антигипертензивных и противоэпилептическихпрепаратов [7, 81, 83, 114, 150, 156]. В основе патогенеза LAD лежит выработкааутоантител к фрагменту BP180-антигена, 97/120Кда протеину и/или другимкомпонентам эпидермо-дермального соединения. У пациентов могут выявлятьсяАТ к BPAG2, как при БП [7, 110, 129].1.3Классификацияиклиническиеособенностиаутоиммунныхбуллезных дерматозовСуществует большое количество классификаций БД, что связано как сэтиопатогенетической неоднородностью данной группы заболеваний, так и сразличным подходом к их систематизации у разных дерматологических школ.Включение тех или иных заболеваний в различные разделы классификаций такжесвязано с распространенностью отдельных форм в определенных регионах мира[89].
Классификации БД основаны на этиологических и патогенетическихособенностях, а также на клинико-морфологической картине высыпаний: размерыи локализация пузырей (внутри- или субэпидермально) и их гистологическаяхарактеристика [36]. В последние десятилетия появились новые формы БД,описаны новые варианты течения, что связано с развитием патоморфологических20и иммуногистохимических методов исследования [139]. Выявлены новые случаисочетания АБД с неоплазиями, что, по мнению ряда авторов, требует пересмотрасуществующей классификации и расширения группы паранеопластическихдерматозов, в частности, включения в эту группу LAD [47].В современной международной классификации болезней (МКБ-10) БДуказаны преимущественно в рубриках L10–L13.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
