Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 50
Текст из файла (страница 50)
Как 1 будет сказано позже в этой главе, ферменты часто ковалентно модифицируются — для регулирова ния их активности. Скорость разрушения белка целенаправленным протеолизом представляет :, В:,' еще один важный регуляторный механизм (см. равд. 6.2.22). Но самый общий процесс, посред ством которого выверяются скорости реакций, работает через прямое, причем обратимое изменение активности фермента в ответ на определенные маленькие молекулы, с кспорыми он встречается. Регуляция самого распространенного типа происходит, когда некая молекула, не входящая в репертуар субстратов, связывается с ферментом в специальном регу ляторном участке, расположенном вне активного центра, и за счет этого изменяет скорость, с которой фермент превращает свои субстраты в продукты. Например, при ингибировании по типу обратной связи продукт, производимый на более позднем участке цепочки реакций, ингибирует фермент, который действуег на более раннем этапе их протекания. Таким образом, всякий раз, когда начинает накапливаться большое количество конечного продукта, он связывается с ферментом и замедляет каталитическое действие, чем ограничивает дальнейший расход субстратов в этой реакции (рис.
3.56). В тех местах, где пути ветвятся или пересекаются, находится обычно множество рычагов управления, осуществляемого с привлечением различ. ных конечных продуктов, каждый из которых выступает регулировщиком своего собственного синтеза (рис. 3.57). Ингибирование по типу обратной связи может срабатывать почти мгновенно, и система может быстро возвращаться к исходному состоянию после падения уровня концентрации продукта. Ингибированне по типу обратной связи представляет собой, по сути, отрицательную регуляцию — оно препятствует деятельности фермента. Ферменты могут подвергаться также и положительной региллцигй когда регулирующая молекула стимулирует действие фермента. вместо того чтобы приостанавливать его.
Положи тельная регуляция имеет место, когда продукт в одной ветви метаболической сети стимулирует активность некоторого фермента на другом пути. В качестве одного из примеров положительной регуляции можно привести следующий: накопление А()Р активирует несколько ферментов, участвующих в окислении молекул сахара, и таким образом стимулирует клетку для превращения больших объемов А()Р в АТР. Рис. 3.57. Многократное ингибирование по типу обратной связи. В данном примере, который показывает пути биосинтеза четырех различных аминокислот в бактериях, красные сгпрелхо отмечают положения, в которых продукты ингибируют ферменты по типу обратной связи. Каждая аминокислота контролирует работу первого фермента, специфического именно для ее синтеза, и тем самым регулирует свой собственный уровень, предотвращая возможность расточительного или даже опасного накопления промежуточных продуктов. Конечные продукты могут ингибировать также и «пакет» изначальных реакций, общий для всех последующих реакций их синтеза; в данном случае начальную реакцию катализируют три различных фермента, каждый из которых ингибируется определенным, отличным от других, конечным продуктом.
258 Часть 1. Введение в иир каетки «иной», и стерео, означающего «пространственный», или «трехмерный. ). Когда биологи больше узнали о регуляции по типу обратной связи, они признали, что вовлеченные в такого рода регуляцию ферменты должны иметь по крайней мере два разных участка связывания на своей поверхности — активный участок, который распознает субстраты, и регуляторный участок, который опознаег регуляторную молекулу.
Эти два участка должны каким-то образом сообщаться между собой, с тем чтобы каталитические события на активном участке так или иначе зависели от связывания регуляторной молекулы на предназначенном для нее отдельном участке на поверхности белка. Взаимодействие между разобщенными участками на молекуле белка, как теперь известно, зависит от конформационного изменения в белке: связывание на одном из участков вызывает переход из одной свернутой формы в другую, немного отличную. В процессе ингибирования по типу обратной связи, например, связывание ингибитора на одном участке белка побуждает белок перейти в конформацию, которая выводит из строя его активный участок, расположенный в ином месте белковой молекулы. Считается, что в большинстве своем белковые молекулы являются аллостерическими.
Они способны принимать две и более слегка разнящиеся конформации, и переход из одной в другую, вызванный связыванием лиганда, может изменить их активность. Это верно не только для ферментов, но также и для многих других белков, в том числе рецепторов, структурных белков и моторных белков.
Во всех случаях аллостерической регуляции каждая из конформаций белка характеризуется несколько отличающимися очертаниями поверхности, так что присущие белку участки связывания лигандов изменяются, когда белок изменяет форму. Более того, о чем мы еще скажем позже, каждый лиганд стабилизирует ту конформацию, в которой его связывание наиболее сильно, и, таким образом, — при достаточно высоких концентрациях — будет стремиться «переключить» белок в ту конформацию, которую предпочитает. 3.2.17. Два лиганда, участки связывания которых сопряжены, оказывают взаимное влияние на связывание с этим ферментом Воздействие связывания лиганда на белок пронстекаег из фундаментального химического принципа, известного как взаимосвязь, или сопряжение.
Предположим, например, что некоторый белок, который связывает глюкозу, связывает также и другую молекулу Х на участке, расположенном на каком-то расстоянии от глюкозосвязывающего. Если участок связывания молекулы Х изменяет свою форму как часть конформационного изменения, вызванного связыванием глюкозы, то участки связывания молекул Х и глюкозы, как говорят, сопряжены.
Как следует из основных начал термодинамики, если два лиганда предпочтительно связываются с одной и той же конформацией аллостерического белка, то каждый из этих лигандов должен увеличивать сродство данного белка ко второму лиганду. Таким образом, если переход белка на рис. 3.58 в замкнутую конформацию, которая связывает глюкозу наилучшим образом, обусловливает также и лучшее соответствие Х-участка связывания молекулам Х, то при наличии молекул Х такой белок будет связывать глюкозу сильнее, чем в их отсутствие.
И наоборот, механизм сцепления развивается по негативному сценарию, если два лиганда предпочитают связываться с различными конформациями одного молекула х молекула глюкоза х Ф положительна регуляция активность 100 % активность 10 1» Рис. З.эв. Положительная регуляция, обусловленная конформациоиным сопряжением между двумя разнесенными в пространстве участками связывания. В данном примере и глюкоза, и молекула Х связываются лучше всего с замкнугпой конформацией некоторого белка, состоящего из двух доменов. Поскольку и глюкоза, и молекула Х побуждают белок принять замкнутую конформацию, каждый из лииндов способствуетсвязыванию другого.
Глюкоза н молекула Х, как говорят, кооперагливно связываются с белком. и того же белка. В таком случае связывание первого лигапда препятствует связы нацию второго лиганда. Таким образом, если изменение конформации, вызванное связыванием глюкозы, уменьшает сродство белка к молекуле Х, то связывание молекулы Х будет тоже снижать сродство белка к глюкозе (рис. 3.59). В количе ственном отношении действие двух сопряженных лигандов тоже взаимосвязано, так что, например, если глюкоза оказывает очень сильное влияние на связывание вещества Х, то вещество Х очень сильно влияет па связывание глюкозы. Зависимости, представленные на рис.
3.58 и 3.59, относятся ко всем белкам, и лежат в основе всей клеточной биологии. В ретроспективе, в которой мы те перь воспринимаем их как нечто само собой разумеющееся, они кажутся вполне очевидными. 11о открытие сопряжения в ходе изучения нескольких ферментов в 1950 х гг., за которым последовал всесторонний анализ аллостерических мс ханнзмов в белках в начале 1960 х, произвело револкгционньй эффект в нашем понимании биологии. !!оскольку молекула Х в этих прцмсрах связывается с фср ментом на некотором участке, который отделен от участка, где происходит катализ, она может быть представлена лктбым всптсством и нс «состоять в родственной связи» вЂ” в химическом отношении — с глюкозой или лгобым другим лигандом, которьй связывается с этим ферментом в активном участке.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
