Э. Рис, М. Стернберг - Введение в молекулярную биологию от клеток к атомам (1128690), страница 35
Текст из файла (страница 35)
рис. 42.2; гипотетическаямодель фермент-субстратного комплекса показана нарис. 42.1). Затем, удаляя концевой D-ala, фермент образует со вторым от конца D-ala ацил-интермедиат, инаконец аминогруппа соединительной цепочки атакует ацил-фермент, в результате чего образуетсясшивка и высвобождается фермент. Пенициллин ингибирует эту реакцию потому, что он сходен с D-аланил-О-аланиновой группой и может занять предназначенное ей место в активном центре фермента (см.рис.
42.1). Однако дело, по-видимому, не ограничивается только связыванием пенициллина с ферментом:последний, вероятно, атакует р-лактамное кольцо,что приводит к образованию уже неспособного деацилироваться ацил-фермента (рис. 42.3), и в результатеингибирование фермента оказывается необратимым.Резистентность к пенициллину некоторых видовбактерий,напримермногихстафилококков,обусловлена присутствием в них фермента рлактамазы (пенициллиназы). Этот фермент, имеющий мол. массу около 30 000, инактивирует пенициллин, расщепляя р-лактамное кольцо.43. Противоопухолевые антибиотикиПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ - группавеществ, используемых для лечения различныхзлокачественных заболеваний; многие из этихвеществ являются природными и продуцируютсяразличными видами актиномицетов (например,Streptomyces).
Далеко не все такие вещества токсичны только для опухолевых клеток, однако благодарятому, что они действуют, как правило, на механизмрепликации, быстро делящиеся опухолевые клеткипоражаются ими в большей степени, чем нормальные.Митомицины - антибиотики, продуцируемыестрептомицетами, которые после ферментативной перестройки in vivo, по-видимому, алкилируют ДНК таким образом, что в ней образуются сшивки, мешающие репликации.
То, что одни опухоли чувствительны к этим антибиотикам, а другие нет, объясняется,возможно, различиями в способности клеток разныхопухолей репарировать поврежденную ДНК или нейтрализовать алкилирующие агенты.Блеомицин — содержащий серу пептид сложнойструктуры, который, как предполагается, действует наопухолевые клетки, вызывая разрывы в ДНК. Результат действия этого антибиотика на различные опухолевые клетки также зависит от репарирующей активности последних (крайне высокой, между прочим, унормальных клеток).Aгенты, которые способны встраиваться в ДНК, —третий класс противоопухолевых антибиотиков. Этообычно плоские, содержащие сконденсированныекольца молекулы, которые прочно связываются сДНК, внедряясь между соседними парами основанийв двойной спирали; тем самым они снижают степеньее спирализации.
Встраивание таких молекул в ДНКобычно полностью подавляет репликацию. Таков,например, актиномицин D, часто используемый экспериментаторами для прекращения синтеза ДНК визучаемых клетках; он, однако, слишком токсичендля клинического применения.Дауномицин - еще один из группы антибиотиков,действующих путем встраивания в двухцепочечнуюДНК (см. рис. 43.1). Его четыре сконденсированныхкольца, образующих почти плоскую структуру, способны поместиться между любыми парами основанийв двойной спирали, а аминосахар располагается в малом желобке спирали и фиксируется там водородными связями, возникающими между ДНК и кольцом,выступающим из основной плоскости конденсированной системы. Такая фиксация в структуре ДНКявляется, возможно, важным моментом в механизмедействия дауномицина, ингибирующего активностькак ДНК-, так и РНК-полимеразы.
Рич и его коллегивысказали предположение, что когда РНК-полимеразана ДНК оказывается рядом со встроившимся антибиотиком, ее движение прекращается вследствие связывания с аминосахаром, однако точно механизмингибирующего действия встраивающихся в ДНКагентов не известен. В будущем, возможно, удастся получить новые препараты рассматриваемого типа, способные направленно подавлять размножение вирусови рост опухолей путем специфического связывания стеми нуклеотидными последовательностями в ДНК иРНК, которые принадлежат вирусу или характерныдля трансформированных (т.
е. опухолевых) клеток.И Н Т Е Р Ф Е Р О Н Ы — белки, продуцируемые ворганизме многих позвоночных (в том числе ичеловека), обладающие противовирусным и (или)противоопухолевым действием. Интерфероны былиоткрыты в конце пятидесятых годов двадцатого векаАйзеком и Лин-денманом, показавшими, что взараженных вирусом клетках может индуцироватьсясинтез одного или нескольких типов молекул, которые,будучи добавлены к клеткам, еще не имевшимконтакта с вирусом, значи-тельно снижают эффективность их последующего заражения. Это явление известно как интерференция,откуда и происходит название «интерферон». Интерфероны обладают также множеством других свойств.Значительный интерес вызывает, в частности, способность интерферонов подавлять размножение клеток, поскольку она делает их потенциальными противоопухолевыми агентами.
Существуют три типа интерферонов: α, β и γ. То, какой именно интерферонбудет синтезироваться зараженными клетками, зависит как от типа самих клеток, так и от типа индуктора, вызвавшего выработку интерферона. Образованиеα- и (β-интерферонов может быть индуцировано у самых разных клеток некоторыми вирусами и бактериями, а также двухцепочечной РНК, тогда как γ-интерферон вырабатывается лишь у ограниченного кругаклеток в ответ на определенные митогены или антигенный материал, к которому клетки были предварительно сенсибилизированы. Механизм действия интерферонов активно исследуется.
Уже известно, чтоони оказывают в клетке влияние на многие ферментыи аппарат синтеза белка, однако до детального понимания механизма вирусной интерференции еще довольно далеко.44. Некоторые определения ифизические законыМолекулярные массы и коэффициентыседиментации некоторых макромолекулКоэффициент седиментации s является мерой размеров и формы макромолекулы; его находят, помещаямакромолекулы в очень сильное гравитационное поле, создаваемое с помощью центрифуги. Коэффициент седиментации выражают, как правило, в единицахСведберга S:Для определения молекулярных масс таким способомприменяют обычно один из двух методов: метод скорости седиментации или метод равновесного центрифугирования. Опишем в общих чертах процедуру нахождения молекулярной массы с помощью методаскорости седиментации. В рамках этого метода измеряют скорость осаждения макромолекулы в том илиином растворе в известных гравитационных условиях.Далее используется соотношениеЕсли мы обратимся к табл.
44.1, то увидим, однако, что измеренное значение s не всегда дает правильную молекулярную массу; не следует забывать, что важным фактором,влияющим на величину s, является также форма молекулы.НесколькополезныхтермодинамическихсоотношенийЗдесь рассмотрены более подробно некоторыепредставления, введенные в гл. 7.1 закон термодинамики. Если ситема (состоящаяиз каких-то материальных объектов и характеризуемаяопределенными давлением, объемом и температурой)изолирована от окружающей среды, то любое изменение (например, химическая реакция), происходящеев этой системе, может привести лишь к перераспределению энергии между различными ее частями, нополная энергия системы останется неизменной независимо от того, какого типа процесс происходит. Этои есть 1-й закон термодинамики, или закон сохраненияэнергии.
Если же система взаимодействует с окружающей средой, то энергия системы (внутренняя энергия U) изменяется так, чтоДля большинства химических реакций совершаемаяработа — это просто та энергия, которую приходитсязатрачивать на расширение в условиях противодействияатмосферного давления (например, в том случае, когдав результате реакции происходит небольшое изменение объема). Если в системе поддерживается постоян ное давление (Р), равенство (1) можно написать иначе:a P∆V - работа, совершаемая при изменении объема.Таким образом, АЯ можно представить как изменениевнутренней энергии системы плюс некоторая добавка,учитывающая работу, совершенную системой над окружающей средой.2-й закон термодинамики.
1-й закон ничего неговорит нам о том, в каком направлении должныпроисходить изменения в реагирующей системе.Например, когда пуля вылетает из ружья и попадает вкусок дерева, происходящие при этом измененияэнергии мы можем описывать через• кинетическую энергию пули,• энергию, затраченную на преодоление сил трениясо стороны воздуха,• тепловую энергию, выделяемую при торможениипули в дереве.Если мы теперь передадим всю эту суммарнуюэнергию неподвижной пуле в виде тепла, то, согласно1-му закону термодинамики, пуля может, например,поглотить эту энергию и очень сильно нагреться либотепловая энергия может перейти в кинетическую, ипуля приобретет очень большую скорость. Наш опытговорит нам, что последнее вряд ли случится.Таким образом, желательно иметь какой-нибудькритерий, который помог бы предсказать вероятноенаправление реакции или процесса.
Такой критерийдает нам 2-й закон термодинамики, согласно которому (в одной из многих его формулировок)• реакция скорее всего будет идти в том направлении, которое сопровождается увеличением беспорядка в данной системе.Мерой этого беспорядка служит величина, называемая энтропией (S); соответственно∆S — изменениестепени неупорядоченности. Для самопроизвольнойреакции обычно ∆S > 0. Таким образом (возвращаясьснова к нашему примеру с пулей), полученная пулейтепловая энергия реализуется просто в возрастаниинеупорядоченности атомов в металле через увеличение амплитуды их и до этого хаотических движений.Для того чтобы пулей можно было выстрелить без ружья, необходимо, чтобы все атомы в ней после получения тепла устремились одновременно в одном и томже направлении — событие чрезвычайно маловероятное, так как оно сопряжено с очень сильным возрастанием упорядоченности системы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
