А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Таким сигналами служит распознавание рецепторамиBCR антигенов в составе иммунных комплексов, которые локализуются наповерхности фолликулярных дендритных клеток. Ограниченное содержание антигена в зародышевых центрах вызывает конкуренцию за его40Глава 1. Введение в иммунологиюсвязывание между антигенспецифичными В-клетками, в которой побеждают В-клетки, несущие BCR, обладающие наибольшим сродством к антигену. Этот процесс называют созреванием аффинитета антигенраспознающихрецепторов (или антител, поскольку мембранные рецепторы на следующихэтапах дифференцировки В-клеток будут секретироваться в виде растворимых иммуноглобулинов — антител).
Параллельно происходит переключение изотипа секретируемых иммуноглобулинов с IgM на IgG, IgA и IgE.Процесс завершается в апикальной части зародышевых центров превращением активированных В-клеток (В-лимфобластов) в плазматические клетки,непосредственно секретирующие антитела. Одновременно с образованиемплазматических клеток В-лимфоциты дифференцируются в В-клетки памяти. Плазматические клетки мигрируют в другие отделы иммунной системы(маргинальную зону селезенки, мозговые шнуры лимфатических узлов ит.д.). Большинство их попадает в костный мозг. Микроокружение этогооргана обеспечивает длительное существование плазмоцитов.Особую роль играет третий вариант реакции адаптивного иммунитета —ответ цитотоксических Т-лимфоцитов. Презентацию антигенного пептидаэтим Т-клеткам тоже осуществляют дендритные клетки, но с участиеммолекул MHC-I.
Цитотоксические клетки, предназначенные для защиты отвирусов и других внутриклеточных патогенов (присутствуют в цитозоле), вменьшей степени зависят от Т-хелперов. Контактные взаимодействия цитотоксических Т-клеток с Т-хелперами не играют такой важной роли, как дляэффекторных клеток при развитии двух других рассмотренных выше формответа. Акцессорная функция Th1-клеток в реакциях цитотоксичностисостоит, главным образом, в снабжении Т-киллеров необходимым для экспансии их клонов ростовым цитокином IL-2. Цитотоксические Т-лимфоциты развиваются в Т-зонах лимфоидных органов, а затем расселяются поорганизму, в основном мигрируя в очаги воспаления и барьерные ткани.В результате описанных выше процессов происходит активация клетоксначала врожденного, а затем адаптивного иммунитета, причем связующимзвеном между ними служат дендритные клетки. При этом происходит активация всех клеток врожденного иммунитета в очаге проникновения патогена и развития воспаления, тогда как в системе адаптивного иммунитета вактивацию вовлекаются только специфичные к распознаваемым антигенамклоны лимфоцитов.
При этом cуществует определенная избирательность ввовлечении различных факторов врожденного и адаптивного иммунитета взависимости от природы возбудителя (бактерии или вирусы, внеклеточныеили внутриклеточные патогены и т.д.).Таким образом, запуск адаптивного иммунного ответа невозможен безучастия факторов врожденного иммунитета, прежде всего активированныхдендритных клеток, презентирующих антиген Т-клеткам и экспрессирующих костимулирующие молекулы.
Антиген только отбирает клоны лимфоцитов, которые будут активированы. Для активации клеток, распознавшихантиген, они должны получить дополнительные сигналы через костимулирующие молекулы. При этом активационную «эстафету» от дендритныхклеток принимают CD4+ Т-хелперы, которые расширяют спектр вовлекаемых в иммунный ответ клеток, оказывая костимулирующее действие наВ-лимфоциты, макрофаги и снабжая ростовым фактором цитотоксические1.3. Краткое изложение иммунологии41Т-лимфоциты. Подобная схема развития иммунного ответа соответствуетситуации, когда антиген действует совместно с PAMP, что имеет местопри инфицировании — попадании в организм потенциально патогенныхмикроорганизмов.Однако часто антиген действует на лимфоциты, в том числе Т-клетки,изолированно от PAMP.
Это бывает при приеме пищи, росте иммуногенной опухоли, при пересадке чужеродных органов, действии аллергенов. В отношении пищевых антигенов развивается анергия, т.е. активнаяформа «неотвечаемости», распространяющаяся только на данный антиген.Вероятно, развитие анергии происходит и при росте опухоли, однако приэтом действует другой сигнал опасности — экспрессия стрессорных молекул, активирующих NK-клетки. Природа дополнительного сигнала, участвующего в развитии аллергического ответа в отсутствие PAMP, не ясна.Вероятно, именно особенности этого сигнала определяют выбор Th2-типаиммунного ответа на аллергены. Как отмечалось выше, в норме иммуннаясистема не реагирует на собственные антигены организма (аутоантигены).Однако при локальном воспалении, сопровождающемся экспрессией костимулирующих молекул на соматических клетках (не дендритных), а также внекоторых других ситуациях может развиваться аутоиммунная патология.1.3.5. Эффекторные механизмы иммунного ответа.Взаимосвязь факторов врожденного и адаптивного иммунитетаОсобенности развития иммунного ответа определяются природой илокализацией патогенов.
Существует 3 главные стратегии адаптивногоиммунитета в отношении внутриклеточных и внеклеточных патогенов(рис. 1.7). Наиболее разнообразные эффекторные механизмы задействованыв защите от внеклеточных патогенов, при которой преобладает гуморальный иммунный ответ. Основные эффекторные молекулы при этом — антитела, секретируемые плазматическими клетками, дифференцирующимисяиз В-лимфоцитов при участии Th2-клеток.Антитела способны связываться с антигенами, представленными какна клеточной мембране, так и в свободной растворимой форме. Прямоезащитное действие антител в отношении свободных антигенов проявляется в нейтрализации их биологической активности (наиболее характерныйпример — нейтрализация токсинов). В отношении антигенов, связанныхс мембраной патогена, нейтрализующее действие антител проявляется визменении биологической активности микроорганизма, например, в подавлении его подвижности или способности к адгезии на клетках хозяина, впредотвращении инфицирования вирусом клетки и т.д.Более универсальны защитные механизмы, реализуемые антителами сучастием других факторов или клеток.
Главный из них — опсонизация —покрытие клеток молекулами иммуноглобулинов, облегчающими их распознавание и поглощение фагоцитами, которые имеют на мембране рецепторыдля «хвостовой» части антител (Fc-рецепторы). Опсонизация значительноускоряет фагоцитоз патогенов. Другой механизм защитного действия антител состоит в активации комплемента по классическому пути. Комплекс«антиген–антитело» связывает сывороточный фактор C1q, что вызывает каскадную активацию других компонентов комплемента. Этот процесс имеет42Глава 1. Введение в иммунологиюЛокализация патогенаВнутриклеточнаяВнеклеточнаяЭндосомальнаяЦитоплазматическаяАдекватный тип иммунного ответаГуморальный Клеточный:воспалительный Клеточный:цитотоксический(Th2:клетки,(Th1:клетки, цитокины,(цитотоксическиеВ:клетки,макрофаги)Т:лимфоциты)антитела)Защита от патогенов:бактерий, вирусов,простейших,грибов, глистмикобактерий, трипаносом,лейшманий, легионелл,йерсиний и т.д.вирусов, риккетсий,хламидий, лямблийи т.д.Рис.
1.7. Стратегия иммунной защиты зависит от локализации патогена2 основных эффекта. Первый и главный из них — опсонизация клеток, но неантителами, а продуктами расщепления С3-компонента — C3b. Фагоцитыимеют рецепторы к фрагментам С3 компонента и легко распознают опсонизированный патоген. Второй результат, опосредующий защитный эффекткомплемента, — цитолиз клетки за счет формирования мембраноатакующего комплекса.
Кроме того, имеющие Fc-рецепторы естественные киллерыраспознают опсонизированную антителами клетку и вызывают ее лизиспо контактному механизму. Наконец, антитела облегчают распознаваниепатогенов макрофагами, имеющими высокоаффинные Fc-рецепторы, чторезко усиливает защитные свойства этих клеток.Защита от другой разновидности внеклеточных патогенов — макропаразитов (гельминтов) также осуществляется по Th2-зависимому механизму.Однако в этом случае наибольшую роль играют эозинофилы, привлекаемые цитокинами, которые секретируют Th2-лимфоциты и тучные клетки.Эозинофилы располагаются по поверхности паразита и выделяют содержащиеся в их эозинофильных гранулах высокоактивные белки, убивающиепаразитов.Антитела не способны проникнуть внутрь клеток и фактически бессильны против патогенов, имеющих внутриклеточную локализацию.
Для защиты от внутриклеточных патогенов иммунная система имеет 2 стратегии. Какуже упоминалось, Th1-клетки активируют макрофаги. При взаимодействииэтих клеток Тh1-лимфоцит получает дополнительный стимул через TCR, амакрофаг — через действие IFNγ и костимулирующую молекулу CD40. Этот1.3. Краткое изложение иммунологии43«диалог» приводит к дополнительной активации макрофагов, в частности,к повышению бактерицидной активности этих клеток и формированиюнового фактора — оксида азота и его производных (благодаря экспрессиимакрофагами индуцибельной NO-синтазы). Это стимулирует разрушенниевнутриклеточных патогенов, резистентных к действию факторов врожденного иммунитета до подключения Т-хелперов.Таким образом, в данном случае истинными эффекторами становятсяклетки врожденного иммунитета — макрофаги, завершающие элиминациюпатогенов, поглощеных ими путем фагоцитоза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
