Особенности комплексообразования тетрациклина с ионами редкоземельных металлов (1104328), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Повышение рН невлияет на изменение амплитуды эллиптичности θmax полосы КД (λmin= 410 нм)в комплексах с кальцием. Ионная сила водных растворов, рН, а также типщелочи, используемой для депротонирования гидрохлорида тетрациклина,оказывают существенное влияние на кинетику комплексообразования ТЦ ссамарием в воде (1,5.10-4М). По мере увеличения величины ионных радиусоводнозарядных катионов (от лития к калию), присутствующих в водной среде,наблюдается возрастание скорости реакции комплексообразования ТЦ ссамарием (рис.4).Рис.4.
Кинетика образованиякомплексов тетрациклинас самарием [1:1] при рН = 5.2(λ=415нм)нафонеразличных щелочей:1- КОН, 2- NaOH, 3- LiOH.Время образования многолигандных комплексовТЦ с самарием прирН=5,2 зависит от условий проведения эксперимента и растёт в случаепоэтапного титрования лигандом вследствие образования промежуточныхкомплексов.
Соотношение амплитуд эллиптичности θ380 (λ = 380 нм) и θ 320 (λ =320 нм) в спектрах КД меняется по ряду лантанидов. В начале ряда θ380< θ 320, всередине θ380 ~ θ320, а к концу ряда θ380 << θлантанидовперехода.исчезаетдиэлектрическойВ комплексах концарядаконсервативный характер полосы длинноволновогоИнтенсивностьдлинноволновому320..консервативной полосы КД, соответствующейпереходу,находитсявпрямойзависимостиотпроницаемости среды и протонодонорной способностимолекул растворителя. По мере уменьшения диэлектрической проницаемости(уменьшения полярности растворителя) максимум длинноволновой полосы14в спектрах поглощения комплексов тетрациклина с самарием смещается ккоротковолновому краю спектра, а вспектрахКДпроисходит уширениеконсервативной полосы (рис.5):Рис.5. Длинноволновая область спектровКД растворов комплексов тетрациклинас ацетатом самария (1,5⋅10-4М) [1:1]:1 - в этиловом спирте,2 – в диметилсульфоксиде, 3 – в ацетоне.Вчетвёртойглавекраткорассмотрены результаты взаимодействиятетрациклинакальция,сионамиполученныелюминесценцииУстановлено,иподлякомплексовиспектрамспектрамчтолюминесценциилантанидовПМР.спектровТЦскатионами металлов (кальция, стронция,иттрия,лантана,гадолиния,лютеция),ионамиевропия,активированныххарактерныбольшиеШтарковскиерасщепления 7F1 и 7F2 – уровней европия, атакжевысокаяотносительнаяинтенсивность 5D0 - 7F0,2 переходов (рис.6).Рис.6.
Денситограммы электронно-колебательных спектров люминесценциикомплексного соединения тетрациклина с ионами европия:1 - в воде; 2 – при связывании с лецитиновыми липосомами.15Эти особенности говорят о низкой симметрии комплексов. Спектркальциевой соли ТЦ, меченной европием, имеет наиболее четкую структуру инапоминает спектры β-дикетонатов европия. Спектры ПМР (протонногомагнитного резонанса) комплексных соединений тетрациклина с диамагнитнымионом La3+ и парамагнитным ионом Yb3+ приведены на рис.7 и рис.8.Рис.7. Спектр ПМР раствора комплексалантана с тетрациклином в D2О.Рис.8. Спектр ПМР раствора комплексаиттербия с тетрациклином в D2О.Данные ПМР качественно согласуются с данными, полученными поспектрам КД, свидетельствующими о том, что при рН=5,2 ионы лантаноидов, атакже кальция, стронция, иттрия взаимодействуют с трикарбонилметановойгруппировкой А-кольца молекулы тетрациклина.Математическоемоделированиепространственнойструктурыкомплексных соединений ТЦ производилось с целью оценки относительнойстабильности различных конформаций ТЦ при учёте Ван-дер-Ваальсовыхвзаимодействийивнутримолекулярныхводородныхсвязей.Оноосуществлялось на ЭВМ ЕС-1055М методами молекулярной механики спомощью модифицированной программы16В.Г.
Дашевского, написанной наФортране. Сложность построения структурной модели молекулы ТЦ накомпьютере состоит в том, что в ее состав входят четыре замкнутыхуглеродных кольца. При построении моделей за основу брали плоское кольцоD, а затем последовательно замыкали оставшиеся В, С, А кольца, варьируязначения пространственных углов (через 10), сохраняя неизменными величинывалентных углов и длины связей для атомов, находящихся в sp3 гибритизации.Таким способом было получено 14 потенциально возможных конформацийостова молекулы ТЦ, различающихся по степени «свёрнутости-развёрнутости»молекулы. Для каждой из полученных конформаций суммировались вкладыВан-дер-Ваальсовых взаимодействий атомов (моделируемых потенциаламиДашевского) в потенциальную энергию системы и производился расчет длинвнутримолекулярныхводородныхсвязей.Оптимальнойконформациитетрациклина соответствовал минимум потенциальной энергии. Обнаруженапрямая связь между степенью развернутости молекулы и энергией Ван-дерВаальсовых взаимодействий, а также выяснены условия существования«развёрнутых» и «свёрнутых» конформаций молекулы тетрациклина.В пятой главе обсуждаются возможности применения полученныхрезультатов в медицине, фармакологии и экологии.
Наблюдаемые эффектыоткрывают возможность создания биодатчиков для регистрации концентрацийкальция и тяжёлых металлов в водных растворах с помощью портативныхдихрографов.Дихрографический метод позволяетопределять содержаниетяжёлых и легких двухзарядных катионов металлов в воде и можетприменяться как для проверки жесткости водопроводной питьевой воды, так идля проведения экологического мониторинга содержания катионов кальция итяжёлых металлов в пресноводныхводоёмах, природных карстовыхисточниках, а также сливах и стоках промышленных предприятий. Этот методможет быть также использован в фармацевтической промышленности дляопределения чистоты препаратов тетрациклина на основе анализа спектров КДводных растворов антибиотика.В заключении сформулированы результаты диссертационной работы иподчеркнуто её практическое значение.17ВЫВОДЫПри физиологически активных рН (рН=5,2) образование эквимолярныхкомплексных соединений гидрохлорида тетрациклина с ионами многозарядныхметаллов (кальция, магния, алюминия, стронция, иттрия и лантанидов) в водепроисходитсучастиеммолекулы тетрациклина.трикарбонилметановойгруппировкиА-кольцаПри переходе от кальция к лантанидам меняетсяориентация карбамидной группы относительно остова молекулы тетрациклина,объясняемая различием мест связывания катионов кальция и лантанидов.Этивыводысделаныэкспериментальныхфактовнаоснованиииустановленныхматематическогонамимоделированияконформаций тетрациклина, а именно:1.Комплексообразование гидрохлорида тетрациклина с многозаряднымиионами металлов сопровождаетсяпоявлением в спектрах круговогодихроизма новой консервативной полосы в области длин волн λ~370-420нм.
Порядок чередования знаков компонент этойконсервативнойполосы КД зависит от типа катионов, взаимодействующих с молекулойтетрациклина:1) отрицательный пик дихроизма при λmin= 410 нм (в комплексах слёгкими металлами: магнием, алюминием, кальцием);2) положительный пик дихроизма при λmax= 415 нм (в комплексах соскандием и тяжёлыми металлами: иттрием, стронцием и лантанидами).Связывание ионов однозарядных катионов, а также ионов цинка,железа, гадолиния не приводит к появлению длинноволновой полосы КД.2.Вблизиизоэлектрической точкиамплитудыэллиптичности(рН=5,2) наибольшие значениянаблюдаютсявтетрациклина с самарием (положительный КД,растворахкомплексовλmax= 415 нм) и скальцием (отрицательный КД, λmin= 410 нм). Различие знаков дихроизмасвязано с различием мест связывания кальция и лантанидов на А-кольцемолекулы тетрациклина. По ряду лантанидов дихроизм велик в спектрахкомплексовионов цериевой подгруппы (число 4f-электронов меньшесеми и велико координационное число).183.Ионнаясила,рН,атакжетипщелочи,используемойдлядепротонирования гидрохлорида тетрациклина, влияют на скоростьобразования комплексов тетрациклина с самарием, возрастающую помере увеличения радиусов однозарядных катионов (от Li+ к K+),присутствующих в водном растворе.4.Спектры люминесценции примеси Eu3+ в комплексах кальция, стронция,иттрия, лантана, гадолиния и лютеция с тетрациклином, также, как испектры ПМР, говорят о низкой симметрии центров связываниямногозарядных катионов металлов.5.На основе анализа моделейконформационных состояний молекулытетрациклина, полученных в результате машинного эксперимента наЭВМ ЕС-1055М, обнаружена прямая связь между степенью свёрнутостимолекулы и энергией Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий.Проведенная работа открывает возможность создания фотохемодатчиковдля регистрации концентраций катионов кальция и тяжёлых металлов в водныхрастворах с помощью дихрографического метода, в частности, для определенияжесткости питьевой воды, для определения чистоты препаратов тетрациклинаи для определения наличия ионов тяжёлых металлов в воде.СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ СОИСКАТЕЛЯ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ1.
ГрошеваВ.И.Влияниеодновалентныхкатионовнапроцесскомплексообразования тетрациклина с ионами самария.// Антибиотики ихимиотерапия.- 2005.- Т.50 .- №10-11.- С.3-7 .2. Грошева В.И. Спектральный контроль содержания примесей металлов впрепаратах тетрациклина.//Антибиотики и химиотерапия.- 2006.- Т.51.№ 2.- С.3-7.3. Бабушкина T.A.,Грошева В.И., 3олин В.Ф., Коренева Л.Г. Изучениекомплексообразования тетрациклина с ионами лантаноидов методами19оптической и ЯМР-спектроскопии.// Координационная химия.- 1997.- Т.23.№9.- С.709-711.4. Грошева В.И., Золин В.Ф. Спектры кругового дихроизма комплексовтетрациклина с ионами металлов.//Координационная химия.- 1994.
- Т.20.№5.- С.397-400.5. Грошева В.И. Влияние депротонирования на конформационное состояниемолекулы тетрациклина.//Антибиотики и химиотерапия.- 1992.- Т.37.- № I.С. 11-14.6. Грошева В.И. Применение метода кругового дихроизма для оценки чистотыпрепаратов тетрациклина.// Успехив области изучения и производстваантибиотиков. – М.: Труды ВНИИА, 1992.- С.148-154.7. Грошева В.И.
О влиянии природы растворителя на формированиекомплексовтетрациклин: самарий.// Тезисы докладов V ВсесоюзногоСовещания "Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах".Иваново, I99I.- С.62.8. ГрошеваВ. И.,Золин B.Ф.Kинeтическиеисследованияпроцессакомплексообразования тетрациклина с ионами РЗЭ методом круговогодихроизма.//Тезисы докладов Х Всесоюзного совещания "Физическиеметоды в координационной химии".- Кишинев, I990.- С.42.9. 3олин В.Ф., Грошева В.И., Бабушкина T.A..ЯМР иоптическаяспектроскопия комплексов лантанидов с тетрациклином.// Тезисы докладовVIВсесоюзногоСовещания"Спектроскопиякоординационныхсоединений".- Краснодар, 1990.- С.
157.10. ГрошеваВ.И.Конформационныйанализтетрациклина.//Тезисы докладов VIIIмежмолекулярномувзаимодействиюструктурымолекулыВсесоюзного симпозиума поиконформацияммолекул.-Новосибирск, I990.- Ч.I.- С.II7.11. Грошева В.И. Применение метода КД для оценки чистоты препаратовтетрациклина.//Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Современныенаправления создания и оценки качества готовых лекарственных пpепаратовантибиотиков и антимикробных веществ".- М., 1990.- С.50.20.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
