Диссертация (1103954)
Текст из файла
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВАБИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТНа правах рукописиГалочкина Татьяна ВладимировнаМоделирование структуры липополисахаридови их роли в процессе патологического свертывания крови03.01.02 — БиофизикаДиссертация на соискание ученой степеникандидата физико-математических наукНаучный руководитель:доктор биологических наук,профессор, член-корреспондент РАН А. Б. РубинМосква, 2017ОглавлениеВведение51 Обзор литературы1213Система свертывания крови. .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131.1Распространение волны свертывания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141.2Механизмы остановки роста тромба. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161.3Активация системы свертывания. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .171.4Пороговое поведение системы свертывания крови . . .
. . . . . . . . . .181.5Активация системы свертывания при сепсисе22. . . . . . . . . . . . . . .Клеточная стенка грамотрицательных бактерий: липополисахариды. . . . .25. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262.1Структура ЛПС2.2Влияние структуры ЛПС на биологическую активность2.3Пространственная структура ЛПС: эксперимент и модели. . . . . . . .29. . .
. . . .322 Методы137Подготовка и проведение МД расчетов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .371.1Создание молекулярных топологий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .371.2Расчеты1.3Протоколы МД расчетов1.4Обработка результатов расчетовab initio. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2Численное решение уравнений в частных производных3Метод Лере-Шаудера доказательства существований решений типа пульс4Интегрирование и оценка параметров для кинетической модели активации контактной системы. . . .
. . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 Математическое моделирование режимов свертывания крови1Распространение волны тромбина. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2384045474748515232341.1Математическая модель. . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521.2Автоволновые решения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .551.3Существование решений типа пульс. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .631.4Неустойчивость решений типа пульс. . .
. . . . . . . . . . . . . . . . .84Режим полной и частичной закупорки сосуда. . . . . . . . . . . . . . . . . . .2.1Математическая модель: химические реакции2.2Модель потока2.3Результаты численного моделирования2.4Роль скорости потока в формировании тромба2.5Теоретический анализ упрощенной модели2.6Заключения о результатах моделирования активации внешнего пути. . . .
. . . . . . . . . .86. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89. . . . . . . . . . . . . . . . . .90. . . . . . . . . . . . . .93. . . . . . . . . . . . . . . .94.98Активация контактного пути системы свертывания . . . . . . . . . . . . . . .
.993.1Математическая модель. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1003.2Результаты моделирования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1043.3Заключения о результатах моделирования активации контактного пути110МД моделирование структуры ЛПС, ЛПС-агрегатов и ЛПС-мембран185113Моделирование поведения свободного О-антигена в растворе. . . . . .
. . . .1151.1Конформационный анализ дисахаридных фрагментов. . . . . . . . . .1151.2Конформационная подвижности длинной цепи О-антигена1.3Роль остатка рамнозы в подвижности цепи О-антигена1.4. . . . . . .124. . . . . . . . .138Заключение о конформационой динамике цепи О-антигена в растворе .1392Валидация параметров липидного слоя. . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . .3Параметры полярных головок и центрального олигосахарида140. . . . . . . . .1433.1Корректировка парциальных зарядов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1443.2Корректировка параметров потенциалов двугранных углов . . . . . . .1484Модель молекулы ЛПС. . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1505Модели агрегатов ЛПС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1506Модели фрагмента внешней мембраны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1546.1Модели R-LPS бислоев. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1546.2Модели S-LPS мембран .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1566.3Общая структура мембран . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1566.4Влияние арабинозы на структуру мембраны162. . . . . . . . . . . . . . .4Заключение166Список литературы168Приложение1991Численное интегрирование модели из раздела 2 главы 3. . . . . . .
. . . . .1992Параметры расчетов в главе 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201ВведениеРазвитие системного воспалительного ответа (сепсиса) при инфекционном заражении является одной из наиболее распространенных причин смертности в больницах. По данным,полученным для пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии больниц США,общая смертность при развитии септической реакции составляет около 30 %, при том, чтодля более тяжелого синдрома септического шока это значение составляет 50 % [1,2]. Однимиз серьезнейших физиологических осложнений при сепсисе является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), который характеризуется образованием тромбов по всему организму, ведущему к закупорке сосудов и отказу жизненноважных органов [2].Активация системы свертывания крови в ответ на заражение представляет собой защитный механизм, основная задача которого — иммобилизация патогена.
Диссеминированныйтромбоз является следствием выхода из-под контроля этой физиологической реакции, чтосвязано, прежде всего, с распространением чужеродных клеток по всему организму с токомкрови. Наиболее распространенным патогеном, вызывающим сепсис, являются грамотрицательные бактерии (∼ 60 % случаев заражения [3]).
Реакция организма на заражение грамотрицательной инфекцией связана, в первую очередь, с попаданием в кровь компонентовклеточной стенки бактерий — липополисахаридов (ЛПС), высвобождающихся при разрушении бактериальных клеток. ЛПС представляют собой крайне иммуногенные молекулы,способные активировать как врожденный, так и приобретенный иммунитет. Помимо активации иммунного ответа, ЛПС связываются со специальными клеточными рецепторами наповерхности моноцитов и нейтрофилов, актвивируя их, а также вызывают воспаление и апоптоз клеток эндотелия [2]. В результате, попадание ЛПС в кровяное русло ведет к активацииплазменного звена системы свертывания крови, что, в совокупности с обсуждаемой рольюЛПС в активации тромбоцитов [4,5], провоцирует образование тромбов [6].Основным событием, ведущим к образованию тромба при активации плазменного звенасистемы свертывания крови, является локальный переход плазмы в гелеобразное состояние56за счет образования нерастворимых волокон полимерного фибрина.
Образование фибрина изего предшественника фибриногена происходит в результате запуска каскада биохимическихреакций взаимной активации присутствующих в крови проферментов с образованием активных ферментов, который называется каскадом свертывания крови. Ключевым ферментомкаскада является тромбин, способный активировать фибриноген. За счет наличия положительных обратных связей в каскаде свертывания наработка тромбина в ответ на начальныйстимул происходит лавинообразно, обеспечивая быстрое формирование тромба вблизи активатора. Запуск реакций каскада свертывания при сепсисе происходит в ответ на два основныхтипа событий: появление в кровяном русле тканевого фактора (ТФ) при нарушении целостности эндотелия или активации моноцитов (внешний путь), и попадание в кровоток чужеродной поверхности бактерий или ЛПС (внутренний путь).
Взаимодействие ЛПС с клеткамикрови также дополнительно ведет к образованию прокоагулянтных микрочастиц, которыеспособны усиливать динамику образования тромбов [7].На сегодняшний день показано, что подавление развития спонтанного тромбообразования через ингибирование системы свертывания может снижать уровень воспалительногоответа и улучшать выживаемость при развитии сепсиса [2]. Влияние различных факторовна динамику образования тромбов активно изучается экспериментально с целью разработкирегулирующих ее препаратов. Несмотря на значительный прогресс в описании отдельныхкомпонентов системы свертывания, суммарный ответ этой сложной системы на точечныевозмущения часто оказывается невозможным предсказать, исходя из доступных экспериментальных наблюдений.
В связи с этим, на протяжении нескольких десятилетий ключевуюроль в исследовании процесса образования тромбов играет математическое и компьютерноемоделирование. Модели образования тромбов в различных условиях позволяют воспроизвести два основных свойства системы свертывания — пороговый ответ на возмущение и быстрый рост сгустка в случае активации каскада свертывания. Основополагающая гипотеза,объясняющая подобное поведение системы, была сформулирована в работе Атауллаханова иГурии в 1994 году [8]. Было предположено, что процесс нарастания концентрации тромбина впространстве, обеспечивающий рост тромба, имеет автоволновую природу.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
