Автореферат (1103762), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Такимобразом, причина медленного увеличения частоты катастроф со временем остаетсянеясной.В данной работе было показано, что сложные события, состоящие из элементарныхбыстрых событий, могут иметь характерные времена, значительно превышающие подлительности времена элементарных событий. Это утверждение выглядит интуитивнонеочевидным и для того, чтобы его проверить, была создана упрощенная кинетическаямодель катастрофы микротрубочки с обратимыми переходами между N состояниями,последнее из которых соответствует катастрофе (Рис. 3).Рис.10.Экспериментальноераспределениевремени жизни микротрубочек (Gardner etal., 2011a) и аппроксимации с помощьюупрощенной кинетической схемы с 3наборами параметров.
Бесконечно большоевремя обратного перехода для N=3 состоянийсоответствует гипотезе о трех необратимыхдефектах. ДляN > 3 наилучшаяаппроксимация достигается, когда отношениеtb/tf лежит в диапазоне 1.0 - 1.3, то есть приобратимых событиях, исчезающих почти также часто, как они возникают.Когда в данной схеме есть всего один возможный переход (N = 1), катастрофа являетсяпроцессом, происходящим за один шаг или, другими словами, одностадийным процессом,а распределение времен жизни микротрубочки имеет экспоненциальное распределение.Когда N = 3 и время обратного перехода бесконечно большое, данная схема даетрезультат, соответствующий предложенной ранее модели 3 необратимых дефектов.Распределение времен жизни микротрубочки при этом имеет форму распределения спиком и хорошо аппроксимирует экспериментальное распределение (Рис.10). Далее, былопоказано, что аппроксимация может быть получена и без условия необратимости событий,при этом характерное время таких переходов будет сильно меньше характерного времени21старения (tf, tb ~1с при N=50).Таким образом, неэкспоненциальное распределение времен жизни микротрубочки можетбыть объяснено множественными быстрыми обратимыми переходами, происходящими наконце микротрубочки.
В рамках данной работы было показано, что частота образования впопуляциирастущихмикротрубочекискривленныхпротофиламентоввозрастаетприблизительно с тем же с характерным временем, что и время увеличения частотыкатастроф (Рис.старения9). Поэтому мы предполагаем, что молекулярную основу процессамикротрубочкипредставляютсвязанныесобразованиемизогнутыхпротофиламентов обратимые изменения.ЗАКЛЮЧЕНИЕМолекулярный механизм переключения микротрубочки между фазами роста иукорочения остается одним из нерешенных вопросов.
Было создано большое множествомоделей микротрубочки, но до сих пор все еще не удавалось численно воссоздать весьспектр экспериментальных наблюдений свойств микротрубочки. С помощью созданной вданной работе моделиудалосьописать основные экспериментальные свойствамикротрубочки в рамках одного набора параметров.Представленная модель является принципиально новой, так как она использует алгоритмброуновскоймикротрубочки,динамикичтодлявоспроизведенияпозволяетописатьдинамическойвсевозможныенестабильностиконфигурацииконцамикротрубочки, не ограничиваясь набором вероятностей переходов (как в кинетическихсхемах), и содержит в явном виде время (в отличие от псевдо-динамических моделей, какнапример алгоритм Монте-Карло).
Недостатком данного подхода является очень большиевременные затраты на вычисления. Но во многом эту проблему удалось решить спомощью технологии параллельных вычислений и использования суперкомпьютерногокомплекса МГУ им. М.В. Ломоносова.Полученные результаты демонстрируют важность влияния конфигураций, связанных собразованием искривленных протофиламентов на конце микротрубочки на динамикуисследуемого биополимера.Это исследование должно помочь анализу механизма22действия различных белковых и низкомолекулярных веществ, которые влияют надинамическое поведение микротрубочки.ВЫВОДЫ1.С помощью созданной молекулярно-механической модели была воспроизведенадинамика микротрубочки, включающая присоединение ГТФ-димеров тубулина,гидролиз ГТФ, разрыв связей между субъединицами под действием тепловыхфлуктуаций.2.В данной модели в рамках одного набора параметров удалось описать основныеэкспериментальные свойства микротрубочки.
А именно, зависимости скоростейполимеризации, скоростей деполимеризации и частот катастроф от концентрациитубулина, увеличение частоты катастроф со временем («старение»), конфигурацииконцов микротрубочки в фазах роста и укорочения, время до начала катастрофыпри удалении растворимого тубулина.3.Было показано, что предложенная модель способна описать катастрофы и«старение», не включая в себя дополнительные предположения о необратимыхдефектах.4.Было показано, что обратимые молекулярные события на конце микротрубочки,такие как возникновение отгибающихся протофиламентов, могут объяснитьявление «старения».СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИCтатьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК:1) Zakharov P., Gudimchuk N., Voevodin V., Tikhonravov A., Ataullakhanov F.,Grishchuk E.
Molecular and Mechanical Causes of Microtubule Catastrophe and Aging //Biophys. J., -2015, -vol. 109, -no. 12, -pp. 2574–25912) Захаров П.Н., Аржаник В.К., Ульянов Е.В., Гудимчук Н.Б., Атауллаханов Ф.И.Микротрубочка — динамически нестабильный биополимер со спонтаннымипереключениями между фазовыми состояниями // Успехи физических наук, -2016, Том 186, -вып. 8, -сс. 853–868.233) Гудимчук Н.Б., Захаров П.Н., Ульянов Е.В., Атауллаханов Ф.И. Динамическиемикротрубочки: от экспериментов к моделям // Природа, -2015, -вып. 10, -сс.
3-10.Публикации в сборниках тезисов докладов и конференций:1) Gudimchuk, N.B., Zakharov P.N., Ataullakhanov F.I., Grishchuk E.L. Microtubulecatastrophe as a multi-step sequence of reversible events // The FEBS Journal. 2014. – V.281 (suppl. 1). - P. 629.2) П.Н.Захаров, Н.Б.Гудимчук, Е.Л.Грищук, Ф.И.Атауллаханов.
Компьютерноемоделированиединамикимикротрубочек:анализпроцесса«старения»ивозникновения катастроф. // Сборник тезисов докладов V международнойконференции «Математическая биология и биоинформатика» (ICMBB14). P.111112.3) P. Zakharov, N. Gudimchuk, V. Voevodin, A. Tikhonravov, F. Ataullakhanov, E.Grishchuk. Multiple Reversible Molecular Events at the Microtubule Tip Drive the AgeDependent Microtubule Catastrophes // Biophysical Journal.
-2015. – V. 108. – Issue 2(suppl.1), -P. 509a4) N. Gudimchuk, P. Zakharov, M. Orlova, E. Ulyanov and F. Ataullakhanov.Comparative analysis of dimer-scale multi-protofilament models of microtubuledynamics // European Biophysics Journal -2015. – V.44. – Issue 1 (suppl), - P.1665) P. Zakharov, N. Gudimchuk, F.
Ataullakhanov, E. Grishchuk. Accumulation ofreversible destabilizing events drives microtubule catastrophe // European BiophysicsJournal -2015. – V.44. – Issue 1 (suppl), - P.17624.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
