Моделирование свойств химических соединений с использованием искусственных нейронных сетей и фрагментных дескрипторов (1097754), страница 41
Текст из файла (страница 41)
Результаты обучения ИНС для полной выборки (обозначения см. в тексте)nh23456789101112RMSEt (в нм)13.511.911.810.910.910.411.011.010.611.110.6R0.98840.99100.99120.99240.99240.99310.99230.99230.99280.99210.9930RMSEv (в нм)10.09.38.37.58.09.07.47.47.08.59.4Табл. 22. Результаты обучения ИНС для выборки c R6=H (обозначения см. в тексте)nh2345678910RMSEt (в нм)7.57.66.88.07.44.45.77.85.3R0.99590.99580.99660.99540.99610.99860.99760.99550.9980RMSEv (в нм)4.94.74.55.55.23.44.56.94.87.1.2.
Оценка значений констант ионизации для различных классов органических соединенийКак известно, константа ионизации, Ка (или обратный логарифм logKa=pKa) является одной из важнейших характеристик органических соеди233нений, отражающей их кислотно-основные свойства. К настоящему времениопубликован ряд работ, посвященных предсказанию констант ионизации дляразличных классов органических соединений с использованием различныхподходов.
Так, например, для оценки констант ионизации фенолов, карбоновыхкислот и азотсодержащих соединений были построены линейно-регрессионныемодели с использованием квантово-химических дескрипторов [430-432]. В работах [433, 434] оценка pKa фенолов и карбоновых кислот осуществлялась спомощью термодинамических вычислений с предварительным расчетом атомных зарядов и оптимизацией геометрии молекул. Также для прогнозированиязначений pKa восемнадцати азотсодержащих соединений было предпринято построение CoMFA моделей [435]. Результаты, полученные в работах [430-435],показывают, что стандартная ошибка предсказания (s) значений pKa, получаемая с помощью регрессионных моделей, а также с помощью термодинамических расчетов составляет 0.3 – 0.6 ккал/моль, тогда как значение s, полученноес помощью CoMFA-модели составило 0.193 ккал/моль.
Однако следует отметить, что несмотря на то, что метод CoMFA дает наименьшую ошибку предсказания, использование данного метода представляется эффективным только дляоценки значений pKa очень узкой однородной выборки соединений, обладающих общим скелетом, что накладывает серьезные ограничения на применимость метода CoMFA для предсказания свойств широких разнородных выборок.В данной работе предпринята попытка использования фрагментного иквантово-химического подходов для моделирования значений pKa различныхклассов органических соединений, а так же попытка построения общей QSPRмодели для всех рассматриваемых классов соединений. Для этого, с помощьюпрограммы MOLED [436] были созданы четыре базы данных (БД): (1) фенолы(170 соединений); (2) карбоновые кислоты (238); 3) азотсодержащие соединения (268); 4) общая база (676).
Далее каждая БД была случайным образом разделена на обучающую (90% соединений) и контрольную (10% соединений) выборки.234Значения констант ионизации для различных соединений были взяты изработ [430, 431]. Построение моделей “структура-свойство” было осуществленос помощью нейросетевого программного комплекса NASAWIN [194] (см. раздел 8.2). Для моделирования локальных свойств нами была использованыфрагментные дескрипторы с выделенными атомами.Известно, что константа ионизации достаточно хорошо коррелирует сквантово-химическими дескрипторами [430-432]. В данной работе нами былипри помощи специальной утилиты, входящей в программный комплексNASAWIN, рассчитаны значения двенадцати дескрипторов, описывающихвнутримолекулярные электронные свойства молекул, такие как: энергия высшей занятой и низшей незанятой молекулярных орбиталей, заряд на меченоматоме, максимальный отрицательный заряд на атоме, максимальный заряд наатоме водорода, дипольный момент молекулы, электрофильная и нуклеофильная граничная электронная плотность, электрофильная, нуклеофильная и радикальная суперделокализация, атомная самополяризуемость.
При этом, с помощью метода БПМЛР (см. подраздел 4.1.5) проводился отбор наиболее значимых дескрипторов для каждой QSPR-модели. Прогнозирующая способностьполученных моделей для каждой БД была проверена предсказанием значенийpKa соединений контрольной выборки.На первом этапе методами БПМЛР и ИНС были построены частныеQSPR-модели для фенолов, карбоновых кислот и азотсодержащих соединений сиспользованием как фрагментных дескрипторов рассчитанных для соединенийс метками, а так же с использованием фрагментных и квантово-химических дескрипторов.
Статистические параметры для этих моделей представлены в Табл.23. Анализируя полученные QSPR-модели, можно сделать вывод, что во всехслучаях модели “структура-свойство”, построенные методом ИНС, характеризуются несколько более высокими значениями коэффициента корреляции идают меньшую ошибку как на обучающих, так и на контрольных выборках, посравнению с моделями, построенными с использованием статистического аппарата множественной линейной регрессии. Следует так же отметить, что использование квантово-химических дескрипторов также способствует улучшению235статистических параметров моделей по сравнению с результатами, получаемыми при использовании только фрагментных дескрипторов.Табл.
23. Статистические показатели моделей,боновых кислот и азотсодержащих соединенийКласссо- Параметрымоделей,поединенийстроенных с использованиемтолько ФДпостроенных для фенолов, кар-Параметры моделей построенных с использованием ФДи квантово-химических дескрипторов2ФенолыМЛР: R = 0.9746, s = 0.40,МЛР: R2 = 0.9794, s = 0.36,RMSEt = 0.38, RMSEv = 0.57RMSEt = 0.33, RMSEv = 0.412ИНС: R = 0.9815,ИНС: R2 = 0.9831,RMSEt = 0.32, RMSEv = 0.53RMSEt = 0.30, RMSEv = 0.42МЛР: R2 = 0.9122, s = 0.31,Карбоновые МЛР: R2 = 0.8966, s = 0.33,кислотыRMSEt = 0.31, RMSEv = 0.51RMSEt = 0.28, RMSEv = 0.342ИНС: R2 = 0.9534,ИНС: R = 0.9115,RMSEt = 0.28, RMSEv = 0.48RMSEt = 0.21, RMSEv = 0.272МЛР: R2 = 0.9611, s = 0.75,АзотсодерМЛР: R = 0.9302, s = 0.99,жащиесо- RMSEt = 0.93, RMSEv = 1.14RMSEt = 0.69, RMSEv = 0.942единенияИНС: R2 = 0.9692,ИНС: R = 0.9306,RMSEt = 0.93, RMSEv = 1.13RMSEt = 0.62, RMSEv = 0.602где: R - коэффициент детерминации, RMSEt, RMSEv – среднеквадратичнаяошибка на обучающей и контрольной выборке, , s – стандартное отклонение.Как видно из данных, приведенных в Табл.
23, лучшие статистическиепараметры были получены методом ИНС для фенолов. Однако в этом случаестатистические параметры моделей, построенных с использованием только 20фрагментных дескрипторов (R2 = 0.9815, RMSEt = 0.32, RMSEv = 0.53) и дополнительных 7 квантово-химических дескрипторов (R2 = 0.9831, RMSEt = 0.30,RMSEv = 0.41) оказались достаточно близки. В отличие от этого, улучшениестатистических параметров при использовании квантово-химических дескрипторов в комбинации с фрагментными дескрипторами для моделирования pKaкарбоновых кислот и азотсодержащих соединений достаточно очевидно.Так как предложенный подход оказался эффективным при моделировании трех отдельных баз данных, нами была предпринята попытка построитьобщую модель “структура-свойство” для общей базы данных.
С целью проверки прогностической способности QSPR-моделей база данных также была раз236делена на обучающую выборку (609 соединений) и контрольную выборку (67соединений). При моделировании общей базы данных было использовано различное количество дескрипторов. Первоначально, методом БПМЛР было отобрано 226 фрагментных и 7 квантово-химических дескрипторов, а в дальнейшем осуществлялось последовательное уменьшение их числа (Табл. 24).
Такойподход представляется эффективным для выявления оптимального количествадескрипторов, что, в свою очередь, дает возможность получения более устойчивой предсказательной QSPR-модели.Табл. 24. Статистические параметры QSPR-моделей построенных с использованием фрагментных и квантово-химических дескрипторовR2RMSEобучRMSEконтрDфр/Dкх226/70.99380.340.40194/60.99310.360.5596/40.98620.360.4646/40.98320.560.6413/20.96580.780.92Анализ полученных результатов показал что модель “структура –свойство”, построенная с использованием 96 фрагментных и 4 квантовохимических дескрипторов (Рис.
49), представляется наиболее оптимальной. Каквидно из Табл. 24, переход от модели, построенной на двухстах дескрипторах, кмодели на ста приводит лишь к незначительному уменьшению коэффициентакорреляции при сохранении значения RMSE для обучающей выборки и улучшению RMSE для контрольной выборки. При этом дальнейшее уменьшениечисла дескрипторов до 50 хотя и позволяет сохранить близкий коэффициенткорреляции, но приводит к резкому увеличению значений RMSE как для контрольной, так и для обучающей выборки.237pKa (выч)151050-10-505-5-10обуающая ыборка1015pK a (лит)контрольная выборкаРис. 49.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
