КАФЕДРА БИОЛОГИИ
имени академика Е.Н.Павловского
ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ
На лекции рассматриваются следующие
вопросы:
1. Генетический груз. Медико-генетическое
консультирование и профилактика
наследственных болезней
3. Демонстрация больных с наследственной
патологией
Генетический груз- часть наследственной
изменчивости, снижающей адаптационные возможности
человека, накопившейся за время его эволюции.
Генетический груз у человека проявляется в явлениях
балансированного полиморфизма, летальности и
сниженной фертильности.
Генетический полиморфизм – это явление, при котором в
популяции представлены две или более форм аллелей,
причём частота редкого аллеля составляет не менее 1%.
Поскольку возникновение мутаций — редкое событие,
то, следовательно, частоту мутантного аллеля в популяции
более 1% можно объяснить только его положительным
отбором в ряду поколений.
Летальность характеризуется гибелью гамет, зигот, эмбрионов,
плодов, смертью детей.
Наиболее интенсивно она проявляется на уровне зигот:
примерно 60% зигот погибает до имплантации.
Исходы всех беременностей распределяются следующим
образом:
- спонтанные аборты — 15%;
- мертворождения — 1%;
- живорождения — 84%.
При этом , из 1000 живорождённых детей не менее 5 умирают в
возрасте до года. Таков объём летального груза мутационной
изменчивости в популяциях человека.
Сниженная фертильность – ограничение размножения.
Сниженная фертильность свойственная для большинства
наследственных болезней.
Медицинские и социальные последствия генетического
груза проявляются в снижении продолжительности жизни
и повышенной потребности в медицинской помощи
больных с наследственной патологией.
Примерно 50 % больных с наследственной патологией
умирают в детском возрасте. Продолжительность жизни
таких больных существенно меньше среднего ее показателя
в популяции.
Учитывая широкое распространение наследственных
болезней едва ли будет преувеличением высказать, что
плохие гены есть повсюду: а потому решение вопроса о
допустимых пределах при выбраковке генов
представляет не такую уж простую задачу как может
показаться на первый взгляд".
«
Французский генетик П.Тюйме
В случае фенилкетонурии частота появления больных
(гомозигот по рецессивному аллелю) составляет 1:15000
рождений, а частота гетерозиготного носительства
болезнетворного аллеля - 1:62.
Именно поэтому генетический груз в популяции не
уменьшается при таких евгенических мерах, как
уничтожение больных (как это происходило в античной
Спарте) или их стерилизации (как в США, где в первой
половине ХХ века более 60 тыс. человек с нарушенрями
психики было принудительно подвергнуто этой
процедуре).
Три группы наследственных заболеваний,
профилактика которых имеет свою специфику:
-вновь возникающие наследственные болезни в результате
спонтанных мутаций в зародышевых клетках ( в первую
очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных
мутаций) ;
-болезни, унаследованные от предшествующих поколений;
-болезни с наследственной предрасположенностью
Выделяют три вида профилактики наследственной патологии:
-первичная профилактика включает действия, направленные на
предупреждение зачатия больного ребёнка;
-вторичная профилактика осуществляется путём прерывания
беременности в случае высокой вероятности заболевания плода
-третичная профилактика включает меры по коррекции проявления
патологических генотипов ( нормокопированию)
Существует пять основных направлений профилактики
наследственной патологии:
- управление экспрессией генов, включая периконцепционную
перинатальную профилактику наследственных болезней;
-элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией
( тератаназия – процесс отсеивания плодов с врожденной
патологией);
-генно-инженерная профилактика наследственных болезней на
уровне зародышевых клеток
- планирование семьи
- охрана окружающей среды
Специалисты в области биомедицинской этики на
международном уровне, включая ВОЗ, ЮНЕСКО, Совет
Европы призвали временно воздержаться от проведения
экспериментов и клинических испытаний с трансгенозом
зародышевых клеток.
Планирование семьи включат:
- отказ от деторождения при высоком (более 20%) риске
рождения больного ребёнка и отсутствии возможностей
пренатальной диагностики;
-отказ от кровнородственных браков
-отказ от браков гетерозиготных носителей
-окончание деторождения до 30—35 лет
Охрана окружающей среды осуществляется путем:
- исключения действия мутагенных факторов;
-исключения действия факторов, вызывающих экогенетические
патологические реакции.
Основная роль в борьбе с наследственными болезнями
отводится медико-генетическому консультированиюодному из видов медицинской помощи населению,
направленному на предупреждение появления в семье
детей с наследственной патологией.
Показанием к прерыванию беременности служить
генетический риск возникновения заболевания
равный 10 %
Пренатальная диагностика наследственной
патологии у плода
Материалом для исследования служат:
-околоплодная жидкость
-ворсины хориона
-клетки тканей плода
-клетки плода в крови матери
Анализ клеток плода позволяет поставить диагноз
всех хромосомных и более, чем 400 генных
болезней.
Амниоцентез – способ получения амниотической
жидкости на 15-16 неделе беременности, содержащей
продукты жизнедеятельности плода и клетки его кожи и
слизистых.
Амниоцентез, метод пренатальной диагностики
Биопсию ворсин хориона проводят на 8 – 12 неделях
беременности
Кариотипирование клеток можно провести через 5 дней
Получение ворсин хориона путем трансабдоминального и
трансцервикального забора материала для исследования
При оптимальном использовании всех
возможностей профилактики можно
предупредить 2/3 - 4/5 случаев рождения
детей с наследственными болезнями и
врожденными пороками развития.
«Точный молекулярный или цитогенетический анализ
позволяет записывать диагноз наследственной болезни
в виде биохимической или кариотипической формулы,
что будет нормой врачебных записей в XXI веке. »
Академик В.П.Бочков
Генетическая запись диагнозов генных болезней
( каждая строчка относится к одному больному)
1.Муковисцидоз:
LCFTR.PHE 508 DEL
в гене муковисцидоза CFTR фенилаланин в 508 позиции отсутствует.
2. CFTR , ALA 455 GLU
в гене муковисцидоза CFTR произошла замена аланина в 455 позиции на
глутамин.
Фенилкетонурия:
1.PAH,ARG408ТRP
в гене фенилаланингидроксилазы (РАН) в 408 позиции аргинин заменен на
триптофан.
2. РАН, ЕХ 3 DEL произошла делеция экзона 3
Миодистрофия Дюшенна:
1.DMD, ЕХ 73-76 DEL
в гене DMD произошла делеция экзонов 73-76,
2. DMD, LEU 3485 FS
произошло нарушение рамки считывания после лейцина в позиции 3485.
Генетическая запись диагнозов хромосомных болезней
( каждая строчка относится к одному больному
Болезнь Дауна;
1.47, XX+21
у девочки простая трисомия по 21-й хромосоме
2. 46, XY,(14 gter14 p 11::21)
у мальчика транслокационная форма болезни Дауна.
47,ХХ +21с – кариотип женщины с синдромом Дауна, трисомия по 21 паре
хромосом
45,ХY,-7 – кариотип мужской клетки с моносомией по 7 хромосоме
47, ХХ,+8 –кариотип женской клетки с трисомией по хромосоме 8
Локус 1р31 – 1 сегмент 3 области короткого плеча хромосомы 1
Del (5)( q13 q33) - потеря участка длинного плеча хромосомы 5 между сегментами
q13 и q 33.
t (14;18) ( q32; q21)- точки разрывов хромосом находятся в сегментах q32
хромосомы 14 и q21 хромосомы 18. При этом происходит
перенос онкогена bcl2 c хромосомы 18
на хромосому 14.
t (9;22)( q34;q11) – При этом происходит неограниченная клеточная
пролиферация миелоцитов.
14 q+ - присутствие дополнительного генетического материала неизвестного
происхождения в длинном плече 14 хромосомы
Inv (16)(р13q22)-этиологический фактор развития острого миелолейкоза.
Первым заболеванием, в отношении которого была
применена генотерапия, был наследственный
иммунодефицит, связанный с мутацией в гене
аденозиндезаминазы.
В 1990 г. в США 4-х летней девочке, страдающей этим
заболеванием, были введены ее собственные
лимфоциты , в которые предварительно был введен
нормальный ген.
За 3 года девочке провели 23 внутривенных вливания, в
результате которых состояние больной настолько
улучшилось, что она смогла вести нормальный образ
жизни.
Трансформация клеток хряща фибробластов в
мышечные клетки в результате искусственно
введенного гена
«Наши исследования вселяют уверенность, что через 5-6 лет
мы продемонстрируем вам генную трансформацию
фибробласта в активную клетку сердечной мышцы кардиомиоцит, который можно будет вживлять в поврежденное
сердце. Медицина получит принципиально новый метод
лечения, который позволит сохранить жизнь и благополучие
сотен тысяч жителей пашей планеты.»
Академик Е.И Чазов
«Как наша современная медицинская практика
опирается на уточненные знания в области анатомии
человека, физиологии и биохимии, так в будущем изучение
генетических болезней потребует детального понимания
молекулярной патологии, физиологии и биохимии генома
человека. Нам потребуются врачи, настолько
осведомленные в молекулярной анатомии и физиологии
хромосом и генов, насколько кардиохирург знает работу
сердца и структуру сосудистого дерева.»
Лауреат Нобелевской премии П.Берг (1981)
Жизнь требует всемерного использования
открытых Менделем законов наследственности.
Генетические истины достаточно изучены для того,
чтобы интенсивно начать применять их. Наши врачи
должны как азбуку знать законы наследственности.
Воплощение в жизнь научной истины о законах
наследственности поможет избавить человечество от
многих скорбей и горя.»
Лауреат Нобелевской премии И.П. Павлов
