Диссертация (Качество жизни больных рассеянным склерозом, получающих патогенетическую терапию), страница 4

Вомногих случаях результаты остаются противоречивыми, поскольку ассоциации выявленытолько в незначительной части проводимых для данного гена исследований, число которых вряде случаев достигает нескольких десятков (Favorova O.O. et al 2010; Хусаинова А.Н. и соавт.2010; Коробко Д.С. и Малкова Н.А., 2013; Фаворова O.O. et al., 2014, Baranzini S.E.&OksenbergJ.R., 2017).

Многие из представленных в таблице 2 генов так или иначе вовлечены в процессыиммунорегуляции и воспаления. Они кодируют или различные про- и противовоспалительныецитокины и их рецепторы, или антигены, против которых может быть направленаутоиммунный ответ (например, белки миелина).В 2007 году, а затем в 2012 году были опубликованы первые результаты анализагенетической предрасположенности к РС, полученные Международным генетическимконсорциумом по РС методом полногеномного поиска ассоциаций (genome wide associationsstudies – GWAS) с использованием 500 000 SNP на 931 семье с больным РС. Ассоциация склассическим фактором риска РС – геном HLA DRB1 на хромосоме 6р21.3 достигла в этомисследовании чрезвычайно высокого уровня значимости (p<1∙10-81).

Полученные данныесвидетельствуют также об ассоциации РС с генами IL-7RA (p=2.94∙10-7) и IL-2RA (CD25)(p=2.96∙10-8), кодирующими альфа-субъединицы рецепторных комплексов интерлейкинов 7 и 2,соответственно (Hafler D.A. et al., 2007; Visscher P.M. et al., 2012; Mansiaux Y.& Carrat F., 2012;Hollenbach J.A.&Oksenberg J.R., 2015).За прошедшие с первого исследования 10 лет достигнуты значительные успехи висследовании генетической предрасположенности к РС методом GWAS. В настоящее времяустановлено уже более 180 ассоциаций (Bashinskaya V.V.

et al., 2015b). Подтверждена самаясильная и устойчивая связь с областью 6p21.32 (гены HLA-DRB1 и HLA-DRA класса II) иобластью 6p22.1 (ген HLA-B класса I). Подтверждена ассоциация РС с геном альфа-цепирецептора интерлейкина 2 IL2RA и геном альфа-цепи рецептора интерлейкина 7 IL7RA (GregoryS.G. et al., 2007; Lundmark F. et al., 2007; Weber F. et al., 2008; Berge T. et al., 2016).

Большое16значениевреализациинаследственнойпредрасположенностиимеютпосгеномныемодификации (Handunnetthi L. et al., 2010; Mechelli R. et al., 2010; Kiselev I. et al., 2015).Новым направлением исследований генетической предрасположенности к РС являетсяанализ ассоциаций РС с сочетанной встречаемостью аллелей различных генов-кандидатов. Восновном это аллели двух генов, т.к. анализ совместного вклада большего количества геновтребует сложных статистических расчетов.

Самым распространенным способом анализаявляется разделение больных и здоровых на подгруппы по принципу носительства той илииной группы аллелей гена DRB1 HLA класса II (чаще всего DRB1*15), позволяющее выявитьсочетанную ассоциацию исследуемого гена с DRB1 или с включающим этот ген протяженнымгаплотипом.Данные по ассоциации РС с минимальными сочетаниями аллелей генов-кандидатовприведены в таблице 3 (Favorova O.O. et al., 2002; Guerini F.R. et al., 2003; Motsinger A.A. et al.,2007; Baranzini S.E., 2011; Bashinskaya V.V.

et al., 2015b, Moutsianas L. et al., 2015). Анализсочетаний 2-3 генов обеспечивает бóльшую статистическую мощность при выявлениипредрасположенности к РС (Favorova O.O. et al., 2006).Таблица 3. Выявленные ассоциации РС с сочетаниями аллелей генов-кандидатовГены, сочетания аллелей которых значимоэтническая принадлежностьассоциированы с РСTCRβ, DRB1немцы, австралийцыTGFβ1, DRB1американцыCCR5, DRB1русскиеMBP, DRB1русские, итальянцыIL-4R, DRB1американцыICAM-1, DQB1финны, испанцыCTLA4, DRB1французыCTLA4, TGFβ1, DRB1русскиеCTLA4, TNF (два несцепленных аллеля)русскиеCTLA4, IL-1raсербыUGB, C5американцы европейского происхожденияPAI-1, TPAсловенцыГенетические факторы могут не только влиять на риск развития РС, но и обуславливатьособенности клинического течения заболевания.

Сейчас описано более 20 генов, дляполиморфных участков которых не менее чем в двух независимых исследованиях найденызначимые ассоциации с типом течения или тяжестью РС. Наиболее активно изучалисьассоциации между клиническим течением РС и полиморфизмом генов HLA-системы.Например, пациенты, носители аллеля DRB1*15, чаще имеют ремитирующее течение РС свовлечением головного и спинного мозга (Гусев Е.И.

и соавт. 2001; DeLuca G.C. et al., 2007;17Cournu-Rebeix I. et al., 2008; Baranzini S.E. et al., 2009; Julian L.J. et al., 2009). Определенныеассоциации выявлены между генетическими маркерами и степенью поражения мозга поданным МРТ (Okuda D.T. et al., 2009; Akkad D.A. et al., 2015). Первично прогрессирующий РС(ППРС) также ассоциировался с рядом полиморфизмов по генам HLA-системы и цитокинов(Vasconcelos C.C. et al., 2009).

Носительство аллеля HLA-DRB1*01 отмечено существенно режев группе больных со злокачественным РС по сравнению с группой больных мягким РС (BoothD.R. et al., 2005). Большинство из генов, ассоциированных с фенотипическими проявлениямиРС, является также и факторами риска РС. В первую очередь в эту группу входят гены,продукты которых участвуют в развитии иммунного ответа: гены цитокинов (IL-10, IL-1ra, IL1b, OPN, IL-4, TNF, TGFB1), ко-стимулирующих молекул и рецепторов лимфоцитов (CTLA4,CD24), хемокинов и их рецепторов (CCR5, RANTES) (Mamutse G. et al., 2008; Akkad D.A.

et al.,2015; Pan G. et al., 2016). На клиническое течение РС, как и на предрасположенность к нему,могут также оказывать влияние аллельные варианты генов, кодирующих рецептор витамина D(VDR) и аполипопротеин Е (APOE) (Mamutse G. et al., 2008; Shi J.

et al., 2008). АполипопротеинЕ (апоЕ) участвует в регенерации аксонов и миелина после повреждения тканей центральной ипериферической нервной систем. Во всех работах, где выявлена связь APOE с тяжестью РС,аллель эпсилон-4 был ассоциирован с тяжелым течением РС, а аллель эпсилон-2 – с болееблагоприятным исходом, хотя есть ряд работ, где такая ассоциация не подтверждалась (BurwickR.M. et al., 2006; Shi J. et al., 2008; Portaccio E. et al., 2009; Akkad D.A. et al., 2015).Все активнее изучается сочетанное влияние внешних и наследственных факторов.Особоговниманиязаслуживаютвнешниефакторы,оказывающиесильноеиммунорегулирующее влияние, например инфекции или недостаток витамина Д и другиеособенности диеты.

У носителей DRB1*1501 внешние факторы риска вирус Эпштейн-Барр инедостаток витамина Д действует в самом раннем возрасте, почти в 4 раза повышая рискразвития РС. Воздействие внешнего фактора может происходить задолго до клиническихпроявлений патологического процесса (van der Mei I.A. et al., 2010; Hojati Z., 2017).Предложено несколько пар «внешний фактор - генетический маркер», которые могутиметь сильную ассоциацию с восприимчивостью к РС. Первые исследования в Московскойпопуляции показали, что риск развития РС существенно возрастает при совместномприсутствии гаплотипа DR2(15) и преобладания мясного питания в диете в возрасте до 15 лет, атакже DR3 и наличия в анамнезе хронического тонзиллита с началом в возрасте также до 15 лет(Бойко А.Н., 1997; Gusev E.I.

et al., 2002). В настоящее время такие же исследования в разныхпопуляциях позволили предположить влияние ряда сочетаний инфекционных факторов игенетических маркеров на формирование повышенного риска развития РС (Langer-Gould A. etal., 2017). Исследование в Швеции показало, что при сочетании генетического фактора18DRB1*1501 и наличия определенного типа антител класса IgG к антигенам вируса ЭпштейнБарр (особенно фрагменту EBNA-1) риск развития РС повышается в 10 раз (Sundqvist E. et al.,2012).

Эти данные были подтверждены и в других популяциях (Strautins K. et al., 2014; Xiao D.et al., 2015). Предполагается связь РС с различными сочетаниями генетических факторов ипоказателями обмена витамина Д, и курением (Simon K.C. et al., 2010; Hedström A.K. et al.,2017).Патогенез РС в настоящее время представляется как сочетание аутоиммунноговоспаления в ткани мозга, приводящего к разрушению миелина и повреждению аксонов.Нейродегенеративные изменения наблюдаются уже на ранних стадиях заболевания.Развитие неврологической симптоматики при РС обусловлено нарушением проведениянервного импульса по демиелинизированным участкам проводящих путей головного испинного мозга, реже периферических нервов. Это связано с иммунопатологическими инейродегенеративнымипроцессами,которыехарактеризуютсяотеком,воспалением,деструкцией миелина и повреждением аксонов.

Симптомы, возникшие вследствие отека ивоспаления, могут нивелировать спонтанно или в результате терапии кортикостероидами.Проявления, связанные с патологией аксонов, устойчивы. Нарушение проведения нервногоимпульса, обусловленное непредсказуемо формирующимися очагами демиелинизации в любомучастке центральной нервной системы и обуславливает разнообразие клинических проявленийРС, причем часть очагов до определенного момента может существовать асимптомно.Степень инвалидизации больных РС определяется темпом нарастания неврологическогодефицита, который обусловлен прогрессирующей дегенерацией аксонов, вызывающейнеобратимый блок проведения нервного импульса по волокну.

При этом признакиаксонального повреждения имеют место уже на самых ранних этапах демиелинизирующегопроцесса, что установлено при исследовании биоптатов мозговой ткани (Габибов А.А. и соавт.,2010). Выделяют 2 типа аксонального повреждения при РС: непосредственно связанное своспалением и независимое от него. В первом случае, в зонах активной демиелинизации аксоныстановятся уязвимыми для различных протеолитических ферментов и активных формкислорода, продуцируемых иммунными и глиальными клетками, что приводит к постепенномууменьшению их плотности и создает предпосылки для перехода ремитирующего течения РС вовторично-прогрессирующее.

Во втором случае в хронических очагах демиелинизацииосновными механизмами формирования аксональной недостаточности являются нарушениевзаимодействий между аксонами и миелином, повышение внутриаксонального Са2+,нарушения процессов фосфорилирования цитоскелетных белков и аксонального транспорта;т.е.развитиевторично-прогредиентногоРСвосновномпроисходитпотипунейродегенеративного процесса (Завалишин И.А. и Переседова А.В., 2007). При первично-19прогрессирующем РС возможно первичное повреждение олигодендроглиоцитов, вторичнаядемиелинизация при отсутствии ремиелинизации и выраженных признаков воспаления,диффузная аксональная патология.

Таким образом, определенная часть нейродегенерацииобусловлена локальным аутоиммунным воспалительным процессом, тогда как описаны инезависимые от него изменения как в белом, так и в сером веществе мозга (Stys P.K. et al., 2012;Pravatа E. et al., 2017)1.2. Клинические проявления и диагностика рассеянного склерозаКлинические проявления РС характеризуются чрезвычайным многообразием иполиморфизмом, что обусловлено множественностью поражения во времени и пространстве,главным образом, белого вещества центральной нервной системы (Хондкариан О.А. и соавт.,1987; Завалишин А.И. и Головкин В.И., 2000; Завалишин И.А.