Диссертация (Качество жизни больных рассеянным склерозом, получающих патогенетическую терапию), страница 3

Нет ассоциации счастотой тонзилэктомийВирусы группы герпеса иНепостоянная+гриппаВирус Эпштейна-БаррДостоверная ассоциация с РС впедиатрической популяции, отмеченаи при других исследованиях«Специфический» вирус РС Ассоциации,выявляемыеворигинальном исследовании, какправило, не подтверждаются вповторных исследованиях другимиавторамиРетровирусы, «ретроиды»Первичные и вторичные инфекции,возможно, встроенные в геномвирусыИнтокси- ОрганическиеОтмечены в ряде исследований, но некациирастворители,бензин и во всех популяцияхпродукты его переработки,ядохимикатыЭкологическиеУстойчивая связь с РС в рядехарактеристикипопуляций, особенно в возрасте до 15зоны проживаниялет11Таблица 1, продолжениеГруппаФакторфакторовПитаниеТравмыСтильжизниКомплекс-ныйфактор(стильжизни,питание,ятрогенный)СредиАссоциацияс риском развития РСТриггеробостренийНедостаток витаминовD, А и EОтмечена в ряде исследований, чаще- с витамином Д, но не всегдаподтверждаетсяПреобладаниеживотных Относительно устойчивая в рядежиров и белков (мяса)популяций для факторов «копченоемясо» и «свинина»Недостаток растительных Устойчивая в ряде популяцийжировМолочные продуктыУстойчивая в ряде популяцийТравма головного мозгаДоказано отсутствие связи с РСХроническийпсихо- Относительно устойчивая в ряде +эмоциональный стресспопуляцийКурениеУстойчивая в ряде когортных иглобальных исследованиях, связь стяжестью РСКонтактсдомашними Непостоянная, чаще проживание соживотными и птицамищенкамиилирядомссельскохозяйственными животнымии птицамиПоздний возраст родителей, Непостояннаябольной РС - второйребенок в семьеИзменениесостава Постоянная, но в разных популяциях +микробиома кишечникас разными микроорганизмаминаиболеевероятныхиммунопатологическогопроцесса,внешнихтрадиционнофакторов,участвующихназываютсяразличныевзапускеинфекции,интоксикации и особенности диеты.

Среди инфекционных факторов наиболее активно сейчасизучается роль вируса Эпштейн-Барр, вирусов группы герпес и ретровирусов. В последнеевремя также активно обсуждается роль солнечного света (инсоляции) как основного внешнегофактора в связи с особенностями географического распространения РС, связанный с этимдефицит витамина D, курения как фактора риска развития и более тяжелого течения РС, атакже экологические характеристики зон проживания пациентов и состав микрофлорыкишечника (Gusev E. et al., 1996; Ascherio A., Munger K.L., 2007а, 2007b; Lauer K., 2010;O‘Gorman C.

et al., 2012; Nicoletti A. et al., 2016; Abbasi M. et al., 2017).12В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что в этиологии РС существенную рольиграют внешние факторы. Среди наиболее убедительных свидетельств этого можно выделить:- наличие разного риска развития РС у лиц одной этнической группы, но проживающих вразных местностях;- сезонность рождений пациентов с РС (в Северном полушарии чаще весной и летом) иобострений заболевания;- по данным миграционных исследований отмечено изменение риска РС при переезде иззон низкого риска в зону высокого риска, и, наоборот, помимо этого, потомки эмигрантов иззон низкого и среднего риска в зоны высокого риска в третьем поколении приобретают рискРС, близкий к риску коренного населения зоны высокого риска;- повышение риска развития РС и/или более тяжелое течение заболевания наблюдается вобластях с неблагоприятной экологической обстановкой (развитой промышленностью изагрязнением окружающей среды);- наличие микроэпидемий и пространственно-временных кластеров РС (небольшиетерритории с резким повышением заболеваемости в определенный период времени);- связь повышенного риска РС с рядом внешних факторов (инфекции, интоксикации идр.);- в нескольких исследованиях показано, что, монозиготные близнецы часто дискордантныпо РС, что традиционно интерпретировалось как доказательство необходимости воздействиявнешних факторов для запуска патологического процесса при РС (Гусев Е.И.

и соавт. 2003;Фаворова О.О. и соавт. 2010; Бащинская В.В. и соавт. 2014).Семейные случаи РС составляют в разных популяциях 5-7% от общего числа больных.Нет убедительных данных о клиническом отличии ―семейного‖ и ―спорадического‖ РС, хотя неисключена возможность разной степени участия генетических факторов в этиологии ипатогенезе этих форм болезни (Traboulsee A.L. et al., 2017).Наиболее доказанным считается факт участия генов системы HLA в формированиигенетической предрасположенности к этому заболеванию.

Ассоциация РС с генами HLA,имеющими три класса и локализованными в области хромосомы 6р21.3, выявлена почти вовсех популяциях. Для европейцев, включая русских, характерна устойчивая ассоциация сгаплотипом DR15 (DRB1*1501,DQA1*0102,DQB1*0602) (исключение составляют жителиСардинии, для которых характерна ассоциация с DR3 и DR4) (Boyko A.N.

et al., 2002; McGuiganC. et al., 2005; Caillier S.J. et al., 2008; Sombekke M.H. et al., 2009). В других этнических группахвыявляли ассоциации с другими группами аллелей гена DRB1, например, DR3 и DR4 - убольных РС из Северной Африки, DR4 наряду с DR15 - у популяции Канарских островов.13Таблица 2. Гены, для которых более чем в двух независимых исследованиях найденыассоциации с РС (Фаворова O.O. и соавт. 2014 с дополнениями)хромолокализация анализируемый полиморфизм**ген*сомагена1МКП (GA)n в промоторной областиSH2D2A1q21rs926103#FAS ligand1q23МКП на расстоянии 46 т.п.н.

перед геномPTPRC1q31-q32SNP +771q31-q32SNP +12IL-10SNP –819 и –59222q14.2VNTRIL-1raSNP +49 (экзон 1)4CTLA42q33OPN4q21-q254q26-q27IL-255p13IL-7RA(IL-7R alpha)5q31.1IL-46p21.3HLATNF (TNF alpha) и 6p21.3LT alpha(TNF beta)MOG6p22-p21.3CD24ESR1 (ESR, ERG)TAC16q216q25.17q21-q22PAI-1(serpine 1)7q21.3-q22TCR beta7q35МКП в положении +514 (3')МКП, экзон 4SNP +8090(CA)n, (3')SNP –384rs19922452, rs951818 и rs870849SNP –504rs6897932, rs2303137rs6897932 (SNP +244 в экзоне 6)МКП I3(+709)Полиморфизм генов HLA классов I и IIМКП (GT)n (TNFa)МКП (GA)n (TNFb)TNF SNP –376TNF SNP –308TNF SNP –238LT alpha SNP 252ПДРФ Taq1rs2857766 (V142L)SNP в кодирующей области A/VПДРФ XbaID7S554 и D7S3126SNP в интроне 1полиморфизм nGnG в промоторной областиD7S477Гаплотип V beta 8 - V beta 11TCRBV8S114Таблица 2, продолжениехромоген*сомалокализациягена1010q24.1Fas (СD95)IL-2RA (IL-2R alpha, 10p15CD25)11UCP21211q1312q12-q14VDRIFN gamma16171819CIITA(MHC2TA)12q14-q15анализируемый полиморфизм**SNP +33 в экзоне 1SNP –670SNP –670 и E7 +74rs157053 (3'-НТО)rs12722489, rs2104286SNP –866rs660339ПДРФ Bsm1ПДРФ Apa IVDRв экзоне 2 (Fok I)Динуклеотидный МКП I в интронеSNP 3'(325)16p13IL-4R16p12.1-p11.217q11.2-q12RANTES(CCL5)CCL3, (MIP-1 alpha, 17q11-q21SCYA3)MBP18q23ICAM-119q1319q13APOEПДРФ BslI в промоторной областиSNP +168SNP Q551RSNP -403SNP A (C/T)SNP B (C/T)(TGGA)n (5')SNP +13848 (K/E 469 в экзоне 6)SNP D19S574эпсилон-полиморфизмSNP в области эпсилон-полиморфизма* Продукты исследованных генов: АРОЕ - аполипопротеин Е; CCL3 (MIP-1 alpha, SCYA3)лиганд СС-хемокинов 3, CCL3; CCR - рецептор СС-хемокинов, CIITA (MHC2TA) трансактиватор MHC класса II; CTLA4 - ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитамибелок, ESR1 (ESR, ERG) - эстрогеновый рецептор 1, Fas - СD95/Аро-1, Fas-ligand - Fas-лиганд,HLA - лейкоцитарный антиген человека, ICAM-1 - молекула адгезии ICAM-1, IFN- gamma,интерферон гамма, IL - интерлейкин, IL-1ra - антагонист рецептора интерлейкина-1, IL-2RA(IL-2R alpha, CD25) - альфа-цепь рецептора интерлейкина-2; IL-4R - рецептор интерлейкина-4,IL-7RA (IL-7R alpha) - альфа-цепь рецептора интерлейкина-7; LT alpha (TNF beta)- лимфотоксинальфа, МВР - основный белок миелина, MOG - миелиновый олигодендроцитный гликопротеин;OPN - остеопонтин (секретируемый фосфопротеин 1), PAI-1 (serpine 1) - ингибитор 1активатора плазминогена; PTPRC - рецептор протеин-тирозинфосфатазы типа C (CD45),RANTES (CCL5)- лиганд СС-хемокинов 5, CCL5; SH2D2A - специфический адаптерный белок Tклеток (TSAd); TAC1 - протахикинин-1 (protachykinin-1); TCR beta –β-цепь T-клеточногорецептора, TNF (TNF alpha)- фактор некроза опухолей; UCP2 - разобщающий белок 2; VDR рецептор витамина D.** Обозначения: МКП - микросателлитный повтор; VNTR (variable number tandem repeat) варьирующий по числу тандемный повтор (повторяющейся единицей являетсяпоследовательность из 15 - 35 пар оснований); SNP (single nucleotide polymorphism) однонуклеотидный полиморфизм; ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов;НТР – нетранслируемая область; аминокислоты даны в однобуквенном коде15В ряде работ наблюдали снижение риска при носительстве DR1 или DR8.

В целом,современный уровень знаний соответствует представлению об «оркестре» генов HLA, которыенаходятся в неравновесном сцеплении и эпистатическом взаимодействии, регулируявовлеченность друг друга в формирование предрасположенности к РС (Caillier S.J. et al., 2008;Vasconcelos C.C. et al., 2009). Ассоциация с генами HLA класса II является наиболее сильной извсех, выявленных для РС до настоящего времени - как правило, величина относительного рискаблизка к трем. Аллель DRB1*1501 имеют от 20 до 60% всех пациентов с РС среди европеоидов(Wu J.S. et al., 2010; Mosca L. et al., 2017).В таблице 2 представлен перечень других генов, для которых более чем в двухнезависимых исследованиях и, как правило, в разных популяциях найдены ассоциации с РС.