Диссертация (Анализ экспрессии и функциональной активности Toll-подобных рецепторов у больных бронхиальной астмой), страница 6

IL10 является многофункциональным цитокином, который играет двойственнуюроль в воспалении. С одной стороны, показан его протективный эффект прибронхиальной астме, так как он обладает противовоспалительной активностью.Этот цитокин ингибирует синтез провоспалительных цитокинов (TNFα, GM-CSF,IL-5 и нескольких хемокинов), уровень которых повышается при аллергическизаболеваниях.

Снижение концентрации IL-10 может приводить к хроническомувоспалению и ремоделированию дыхательных путей. С другой стороны, быловыявлено, что у пациентов с БА и в экспериментальной мышиной модели астмы,взаимодействие между MDSC (myeloid-derived suppressor cell) и макрофагамиприводит к значительному увеличению уровней IL-10 и снижению уровней IL-12,34что способствуют развитию хронического воспаления, наблюдаемого при астме[247].Известно, что одним из основных звеньев патогенеза БА может являтьсядисбаланс между T-хелперами 1-го типа (Th1) и T-хелперами 2-го типа (Th2), атакже дисбаланс между противо- и провоспалительными цитокинами.

Согласноклассическим представлениям о патогенезе БА наибольшую роль в поддержаниивоспаления будут играть цитокины, продуцируемые Th2 типа, однако согласносовременнымлитературнымисточникам,вдальнейшемвподдержаниивоспаления и формировании различных клинических симптомов могут игратьроль и цитокины Th1 типа [1].1.3.2 Роль цитокинов врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальнойастмыОписано несколько молекулярных механизмов развития различных формБА, и не все они связаны с адаптивными реакциями, как считалось прежде.Клетками врожденного иммунитета продуцируются различные цитокины,способствующие развитию гиперчувствительности дыхательных путей [102].Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) является цитокиномсемейства IL-7.

У человека ген TSLP локализован на хромосоме 5q22.1. Самыевысокие уровни TSLP обнаружены в эпителиальных клетках кожи и легких. Онтакже вырабатывается фибробластами, эндотелиальными и тучными клетками,макрофагами/моноцитамиидендритнымиклетками[222].TSLPRэкспрессируется на многих типах клеток, в том числе на миелоидных дендритныхклетках (MDCs), СD4+, СD8+ клетках, Treg, B-клетках, тучных клетках, NKTклетках,моноцитах,эозинофилах,базофилах,нагладкоймускулатуредыхательный путей [222].

Установлено, что у пациентов, страдающих БА,повышена экспрессия генов TSLP в нейтрофилах и макрофагах. Также известно,что экспрессия генов TSLP коррелирует с тяжестью заболевания [241].У экспериментальных мышей с дефицитом рецептора TSLP значительноослабевает аллерген-индуцированная гиперчувствительность дыхательных путей35[248].

Выявлено увеличение в периферической крови экспрессии IL-7Rα напредшественниках эозинофилов (eosinophil-lineage committed progenitor) и TSLPRна базофилах у пациентов с астмой легкой степени тяжести при ингаляцииаллергеном[194]. Существует отрицательная корреляция между уровнемэкспрессии TSLP и изменением функций легких у больных БА [142].Показано, что TSLP продуцируется эпителиальными клетками человека вответ на некоторые лиганды TLR (такие как пептидогликан, липотейхоеваякислота), физическое воздействие или провоспалительные цитокины (IL-1, TNFα)[10]. TSLP непосредственно влияет на NKT клетки человека, индуцируя синтезTh2 типа IL-4 и IL-13 [187, 231, 182].Показана связь полиморфизмов гена TSLP и аллергической астмы убольных БА [75].

Кроме того, полиморфизмы гена TSLP по-видимомуспособствуют поляризации иммунного ответа в сторону Th2 типа за счетувеличения экспрессии TSLP эпителиальными клетками бронхов в ответ навирусные инфекции дыхательных путей [75]. Таким образом, TSLP играетважную роль в инициации аллергического воспаления за счет формированияадаптивного иммунного ответа через активацию врожденного иммунитета.В патогенезе бронхиальной астмы также играет роль IL-25, являющийсячленом семейства IL-17.

IL-25 конститутивно экспрессируется эпителиальнымиклетками, хранится в ядре, и продуцируется под воздействием протеаз (трипсин,папаин, протеазы, входящие в состав аллергенов, например, экстракте HDM)[110]. Также IL-25 синтезируется активированными эозинофилами, тучнымиклетками, альвеолярными макрофагами, NK клетками, Th2 типа. На различныхэкспериментальных моделях показано, что IL-25 играет важную роль в патогенезетаких заболеваний, как астма, легочный фиброз, атопический дерматит [13]. Своиэффекты IL-25 опосредует при связывании с гетеродимерным комплексом,состоящим из IL-17RA и IL-17RB. Описано, что IL-25R экспрессируется на АПК,гладкомышечных и эпителиальных клетках дыхательных путей, фибробластах,эозинофилах и NKT клетках. При проведении провокационных тестов у больныхбронхиальной астмой с аллергией на клещей домашней пыли (HDM), пыльцу или36кошачью перхоть, установлено увеличение экспрессии IL-25R на тучных клетках,эозинофилах, в слизистой оболочке бронхов и дерме кожи у атопиков [41].

Наживотных моделях показано, что избыточная экспрессия IL-25 способствуетразвитию спленомегалии, эозинофилии, повышению уровня IgE, IL-4, IL-5. IL-25влияет на активацию ILC2 клеток, которые в свою очередь секретируют IL-5, IL13 [17, 18, 218].Также у больных БА в мокроте наблюдался высокий уровень IL-17. IL-17является одним из шести членов семейства IL-17 цитокинов (IL-17A-IL17F). IL-17экспрессируется не только Th17 типа, но и γδT клетками, NKT клетками,нейтрофилами и макрофагами. На некоторых экспериментальных моделяхаллергической астмы показано, что IL-17 способствует OVA-индуцированномуразвитию гиперчувствительности дыхательных путей.

У IL-17A дефицитныхмышей или мышей с дефицитом рецептора IL-17 нарушается Th2 аллергическоевоспаление дыхательных путей. Нейтрализация IL-17 приводит к снижениюконцентрации воспалительных медиаторов в БАЛе. Был проведен скринингполиморфизмов в гене IL-17RB на 954 больных БА и 265 здоровых донорах.Авторы пришли к выводу, что редкий аллель IL-17RB может иметь защитнуюрольвпатогенезебронхиальнойастмы[93].Вдругомисследованиианализировались 15 SNPs гена IL17RA у 825 здоровых доноров, 143 пациентов саспирин-индуцированными респираторными заболеваниями и 411 пациентов саспириновой астмой.

Было показано, что минорные аллели трех полиморфизмовуменьшают риск развития аспирин-индуцированных респираторных заболеваний,ослабляя экспрессию гена IL17RA [160].Важным цитокином врожденного иммунитета, оказывающим влияние наиммунопатогнез БА является IL-33. Ген IL-33 человека находится на хромосоме9p24.

Впервые этот цитокин был описан как ядерный фактор венул высокогоэндотелия (NF-HEV), а уже позже – как член семейства IL-1 и лиганд рецептораST2. IL-33 продуцируется разнообразными клетками организма человека иобладает плейотропной активностью [31]. Данный цитокин считается важнымрегулятором защиты слизистых оболочек, так как его высокая экспрессия была37установленав эпителии и гладкомышечных клетках бронхов и дыхательныхпутей [175].IL-33 существует по крайней мере в двух формах – в незрелой форме проIL-33 (30 кДА) и зрелой форме (18 кДА).

В зрелой форме IL-33 биологическиактивен и действует в качестве «сигнала опасности». Он высвобождается вовнеклеточноепространствоприповрежденииклетокпатогеннымимикроорганизмами или под воздействием другого стимулирующего сигнала, идействует на различные клетки иммунной системы [32].IL-33 реализует свои эффекты через гетеродимерный рецепторныйкомплекс, входящий в семейство рецепторов IL-1, рецептор ST2 и белок IL1RAcP (the interleukin-1 receptor-accessory protein). Известны две формы ST2:трансмембранная (ST2L) и растворимая форма sST2.

Трансмембранный рецепторк IL-33 экспрессируется на различных клетках иммунной системы, включая ILCклетки, B-лимфоциты и Тh2. Действие IL-33 непосредственно на Т-лимфоцитыили ILC2 клетки приводит к продукции этими клетками различных цитокинов(IL-5, IL-10, IL-4 и др.), которые способствуют поляризации иммунного ответа всторону Th2-типа [112]. Вклад IL-33/ST2 взаимодействия в активацию ипролиферацию Тh2 также был показан в исследованиях с рекомбинантнымбелком IL-33 [108].В настоящее время находят все больше свидетельств тому, что IL-33 играетважную роль в иммунопатогенезе аллергических заболеваний, в частности,бронхиальной астмы.