Диссертация (Анализ экспрессии и функциональной активности Toll-подобных рецепторов у больных бронхиальной астмой), страница 4

TRAF6рекрутирует киназу RIP-1, которая, в свою очередь, взаимодействует с TAK1комплексом и активирует его, приводя к активации NF-κB и MAPKs и индукциигенов воспалительных цитокинов [100]. TRAF3 активирует киназы IKKs, TBK1 иIKKi, которые запускают транскрипционные факторы IRF3, IRF7 и в результатесинтезируются интерфероны I типа (INFα и INFβ) [157].1.2 Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе аллергическихзаболеванийВпоследниедесятилетиянакапливаетсявсебольшеданных,свидетельствующих о вовлечении механизмов врожденного иммунитета впатогенез самых разнообразных заболеваний: инфаркта миокарда, острогодеструктивного панкреатита, различных аллергических заболеваний [123, 205].Известно, что TLR играют существенную роль в патогенезе аллергическихзаболеваний, однако механизмы влияния изучены не до конца и во многом носятдвойственный характер. С одной стороны, в исследовании 2002 года PASTURE(Protection against Allergy: Study in Rural Environments) оценивали влияние22животноводческой среды и питья сырого молока в первые годы жизни детей нариски развития аллергических заболеваний и на экспрессию генов PRR.

Поитогам было установлено повышение уровня экспрессии генов PRR и снижениерисков развития аллергических заболеваний в исследуемой когорте [130, 174].Данное исследование согласуется с «гигиенической гипотезой» развитияаллергопатологии.Однако на экспериментальных моделях показано, что TLR могутспособствовать развитию аллергических заболеваний. Известно, что аллергенымогут содержать в своем составе такие широко распространенные лиганды TLR,как ЛПС или β-глюканы, кроме того, некоторые аллергены (например, аллергеныклещей домашней пыли) способны непосредственно индуцировать TLRзависимый сигнальный путь. Взаимодействие TLR4 с аэроаллергенами, такимикак Der p2, Der p7, приводит к активации данного рецептора, развитиюсоответствующих эффекторных реакций [178, 203, 208].

Также показано, чтосигаретный дым и вирусы могут усиливать экспрессию TLR4, что может частичнообъяснить предрасположенность детей, часто контактирующих с вируснымиинфекциямивраннемдетскомвозрасте,кразвитиюаллергическойсенсибилизации.Решающее значение может иметь генетическая предрасположенность катопии, сроки, доза и интенсивность воздействия различных факторовокружающей среды.Согласно литературным данным, изменения в экспрессии TLR играютсущественную роль в пищевой аллергии. Известно, что на эпителиальных клеткахкишечника экспрессируются TLR. На экспериментальной мышиной модели былопоказано, что у TLR9-мутантных особей повышалась проницаемость кишечника[195]. Данный рецептор распознает CpG-мотивы, широко представленные уBifidobacterium spp.

и Lactobacillus spp. Таким образом, активация TLR9 важнадля поддержания гомеостаза в кишечнике и может играть решающую роль впредотвращении развития воспаления кишечника [99, 118]. В работе Kivit исоавт. было показано, что агонисты TLR9 способствуют подавлению Th2-23иммунного ответа и формированию толерантности [104]. Таким образом, TLR9играет протективную роль в патогензе пищевой аллергии.

При этом, в работеWesterholm-Ormio и соавт. было показано, что у детей с пищевой аллергиейувеличивается количество клеток, экспрессирующих TLR4 [225]. В работе Li исоавт. выявлено, что активация TLR4 приводит к продукции эпителиальнымиклетками провоспалительных цитокинов и усилению воспаления [124].Не совсем ясна роль TLR в иммунопатогенезе атопического дерматита. TLRэкспрессируются на эпителиальных клетках кожи человека, являющихся первойлинией защиты от патогенов. Известно, что атопический дерматит можетусугубляться после контакта пациента с различными инфекциями и микробнымипродуктами. Бактерии, в составе которых содержатся PAMP, распознаваемыеTLR2 и TLR4, часто колонизируют кожу в том числе и больных атопическимдерматитом [98, 156].

Считают, что изменение экспрессии TLR может игратьопределенную роль в усилении иммунного ответа при обострении атопическогодерматита. Связывание лиганда с TLR2 приводит к усилению продукцииклетками IL-4 и подавлению IL-10 [95]. А Der p2 при связывании с TLR4увеличивает экспрессию транскрипционного фактора GATA Binding Protein 3, чтоприводит к увеличению продукции Th2-цитокинов [213].

В исследовании Tsybikovи соавт. было показано, что на CD14+HLA-DR+ моноцитах периферической кровибольных атопическим дерматитом повышена экспрессия TLR2 и TLR4. При этомнаблюдалась положительная корреляция между уровнем экспрессии TLR2 исывороточными уровнями IL-17A и IL-4 [214].Существуют работы по исследованию ассоциации полиморфизмов геновTLR с атопическим дерматитом.

Например, полиморфизм R753Q в гене TLR2приводит к увеличению продукции моноцитами IL-6 и IL-12 и связан соснижением функциональной активности данного рецептора в ответ на действиепептидогликана или липотейховой кислоты [153].Согласно литературным данным, TLR экспрессируются эпителиальнымиклетками слизистой оболочки носа и носоглотки. Эти рецепторы влияют назащиту дыхательных путей и местный иммунитет слизистой оболочки. В24исследовании Renkonen и соавт. было показано, что в эпителии дыхательныхпутей в наибольшей степени экспрессируются TLR2 и TLR4 [168].

РаботаMånsson Kvarnhamma и соавт. продемонстрировала, что действие агонистов этихрецепторов на клетки эпителия может приводить к усиленной продукциицитокинов (Il-6, Il-8) [133].Особенности экспрессии и функциональной активности TLR могутопределять состоятельность противовирусной защиты, возможно, играть роль вразвитии обострения такого заболевания, как аллергический ринит [134].Известно, что терапия агонистом TLR7 (R848) на экспериментальной мышиноймодели снижала, а агонистом TLR9 (CpG) увеличивала воспаление дыхательныхпутей [6, 22].Таким образом, в настоящее время накоплены результаты научныхисследований, в которых показано участие сигнальных путей TLR в развитииаллергии.

TLR представлены на многих клетках человека, клетках эпителия,базофилах, тучных клетках, участвующих в реализации аллергических реакций.Совместное воздействие аллергенов и PAMP может приводить к синергизму, и,как следствие, усилению воспалительной реакции.1.2.1 Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе бронхиальной астмыВ настоящее время растет количество данных, подтверждающих связьдефектов в системе TLR с развитием бронхиальной астмы, однако данные носятпротиворечивый характер [34, 61, 141].В исследовании на экспериментальных моделях Sly и соавт.

быловыявлено, что респираторные вирусные инфекции и наличие атопии, синергичноповышают риск развития бронхиальной астмы при наличии аллергенной нагрузки(allergen exposure) [193]. В исследовании Ferreira и соавт. показано, что убольных тяжелой БА повышена экспрессия TLR2 эпителиальными клеткамидыхательных путей по сравнению со здоровыми донорами. При этом в данной25группе пациентов на клетках слизистых оболочек верхних дыхательных путейбыла повышена экспрессия TLR3, а на клетках слизистых оболочек нижнихдыхательных путей - TLR4 [58].Различные вирусные инфекции – наиболее частая причина обострениябронхиальной астмы. Известно, что многие вирусы и бактерии содержат в себекомпоненты лигандов TLR: respiratory syncytial virus и Hemophiliain fluenza(TLR4), influenza virus (TLR 7/8), Streptococcus pneumoniae (TLR1/2) и др.

Подвоздействием этих агонистов запускается TLR-индуцированная продукцияцитокинов, принимающих участие в развитии обострения бронхиальной астмы[150, 209, 235].ВыявленыгенетическиеполиморфизмыTLR2,которыесвязанысаллергическими заболеваниями. В частности, полиморфизмы в гене TLR2 могутувеличивать риск развития БА (например, TLR2/1596C, TLR2/-24438 иrs2289318).

Полиморфизм Arg753Gln (+2408G>A) в генах TLR2 ассоциирован сувеличением уровня IgE у больных атопическим дерматитом [89]. ПолиморфизмArg677TrpвгенеTLR2можетявлятьсяпротективнымифакторами,направленными против репликативной активности CMV [26]. С другой стороны,полиморфизм Arg753Gln в гене TLR2 может способствовать усилению вируснойрепликации, что может приводить к обострению воспаления [101]. ХроническоевоспалениеможетпровоцироватьобострениеБА,определятьразвитиеосложнений или тяжесть течения, оказывать влияние на ремоделированиедыхательных путей. Известно, что стимуляция пептидогликаном базофилов,экспрессирующих на своей поверхности TLR2, приводит к увеличениюпродукции IL-4, IL-13 [24].

Эти данные показывают, что стимуляция TLR2 вовремяначальнойфазыиммуннойактивацииопределяетнаправлениедифференцировки Th в сторону Th2 , и может играть роль патогенезе астмы. Сдругой стороны, в исследовании Lluis и соавт. взаимодействие TLR2 с лигандамиувеличивало количество Treg клеток, что приводило к супрессии иммунныхреакций и уменьшало обострение бронхиальной астмы [129].26Известно,чтопровоспалительныхактивацияцитокиновTLR3ииндуцируетэотаксина,продукциюклеткамиобуславливаяразвитиеэозинофильного воспаления в дыхательных путях. Это в свою очередь, помеханизму положительной обратной связи, усиливает экспрессию TLR3 наэпителиальныхклеткахтрахеи.ТаккакагонистамиTLR3являютсядвухцепочечная РНК (дцРК), то различные риновирусы также увеличиваютэкспрессию TLR3 на эпителиальных клетках, способствуя развитию обостренияБА.