Диссертация (Диагностическое значение определения особенностей митохондриальной ДНК при энцефаломиопатиях у детей), страница 20

Причиной развития митохондриальных энцефаломиопатий могут являться нетолько точечные мутации, но и комплексное поражение митохондриальнойДНК, требующее лабораторного определения потенциально патогенныхвариантов, а также гаплогрупповых полиморфизмов.2. Упациентовсклиническивыраженнымимитохондриальнымиэнцефаломиопатиями выявлено два часто встречающихся варианта: A10732T(21% пациентов) и C12562G (26% пациентов). Данные варианты обнаружены упациентов с неродственными гаплогруппами и не встречаются в контрольнойгруппе, то есть ассоциированы с заболеванием.3. Доказана клинико-лабораторная эффективность оценки разработанного авторомпоказателя «индекс патогенности митохондриальной ДНК», представляющегосумму баллированных характеристик вариантов мтДНК пациента, таких какрасположение в геноме, тип замены, влияние на экспрессию гена, последствиядля аминокислотной структуры белка.4. Гаплогруппы митохондриальной ДНК U и T обладают протективными вотношении клинических проявлений митохондриальных энцефаломиопатийсвойствами: выявлена отрицательная корреляция между принадлежностью кгаплогруппе U, мигренью и умственной отсталостью; а наличие гаплогруппы Тотрицательно коррелирует с нарушениями физического развития, нервномышечным симптомокомплексом и повышением лактатдегидрогеназы в крови.5.

Показана эффективность построения тепловых карт и точечных диаграммрассеяния экспрессии митохондриальных генных сетей для дифференциальнойдиагностики нервно-мышечных заболеваний с первичными и вторичнымимитохондриальными нарушениями.6. На основании оценки транскрипционной активности генов, ассоциированных сработой митохондрий, у пациентов с митохондриальными энцефаломиопатиямивыявлены нарушения внутриклеточной системы утилизации АФК, адаптации кокислительному стрессу, гипоксии, физическим нагрузкам.1527. Установлена положительная корреляция уровня экспрессии генов DIΑBLO и IVкомплекса дыхательной цепи с более ранним дебютом, а также с более тяжелымтечениеммитохондриальнойэнцефаломиопатии.Уровеньэкспрессиикомплексов АТФ-азы, напротив, отрицательно коррелирует с тяжестьюсостояния пациента и возрастом дебюта.153ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.

При отсутствии данных о мутациях в ядерной или митохондриальной ДНК,достоверно ассоциированных с митохондриальными энцефаломиопатиями,рекомендуется проводить комплексную оценку полной последовательностимтДНК, включая определение потенциально патогенных вариантов, а такжегаплогрупповых полиморфизмов.2.

ВариантыA10732TиC12562Gрекомендуетсяиспользоватькакдиагностические маркеры митохондриальных энцефаломиопатий.3. Индекс патогенности митохондриальной ДНК необходимо оценивать придифференциальной диагностике первичных и вторичных митохондриальныхнарушений.4. Гаплогруппы митохондриальной ДНК U и T рекомендуется использовать какпредиктивныемаркерыразвитиянарушенийработыголовногомозга,нарушений физического развития, комплекса нервно-мышечных проявлений инарушений гликолиза при митохондриальных энцефаломиопатиях.5.

Анализ экспрессии генов рекомендуется применять для функциональной оценкинарушения работы митохондрий, а также для прогнозирования течениямитохондриальных энцефаломиопатий.154СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1. Damas J. Mitochondrial DNA rearrangements in health and disease--acomprehensive study / Damas J., Samuels D. and Carneiro J. // Hum Mutat. - 2014.

35(1). - 1-142. Gorman G. Mitochondrial diseases / Gorman G., Chinnery P. and DiMauro S. //Nat Rev Dis Primers. - 2016. – 2 - 160803. Qi T. Evidence for mitochondrial genetic control of autosomal gene expression /Qi T. Kassam I., Lloyd-Jones L. // Hum Mol Genet. - 2016. - 25(24). - 64.

Wallace D. Mitochondrial energetics and therapeutics / Wallace D., Fan W. andProcaccio V. // Annu Rev Pathol. - 2010. – 5 - 297-3485. Hallberg B.. Making proteins in the powerhouse / Hallberg B. and Larsson N. //Cell Metab. - 2014. - 20(2). - 226-2406. Area-Gomez E. Mitochondrial genetics and disease / Area-Gomez E. and Schon E.// J Child Neurol. - 2014. - 29(9). - 1208-12157.

Wallace D. Mitochondria, bioenergetics, and the epigenome in eukaryotic andhuman evolution / Wallace D. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2009. – 74 383-3938. Schon E. Human mitochondrial DNA: roles of inherited and somatic mutations /Schon E., DiMauro S. and Hirano M. // Nat Rev Genet. - 2012. - 13(12). - 878-8909.

Marcuello A. Human mitochondrial variants influence on oxygen consumption /Marcuello A., Martinez-Redondo D. and Dahmani Y. // Mitochondrion. - 2009. - 9(1).- 27-3010. Herst P. Functional Mitochondria in Health and Disease / Herst P., Rowe M. andCarson G. // Front Endocrinol (Lausanne). - 2017. – 8 - 29611. Minchenko O. Effect of hypoxia on the expression of nuclear genes encodingmitochondrial proteins in U87 glioma cells / Minchenko O., Riabovol O. and TsymbalD.

// Ukr Biochem J. - 2016. - 88(3). - 54-6512. Wallace D. Bioenergetics and the epigenome: interface between the environmentand genes in common diseases / Wallace D. // Dev Disabil Res Rev. - 2010. - 16(2). 114-11915513. Wallace D. Energetics, epigenetics, mitochondrial genetics / Wallace D. and FanW. // Mitochondrion. - 2010. - 10(1). - 12-3114. Turco A. Dietary fat differentially modulate the mRNA expression levels ofoxidative mitochondrial genes in skeletal muscle of healthy subjects / Turco A.,Guescini M. and Valtucci V.

// Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2014. - 24(2). - 198-20415. Wong L. Current molecular diagnostic algorithm for mitochondrial disorders /Wong L., Scaglia F. and Graham B. // Mol Genet Metab. - 2010. - 100(2). - 111-11716. Wallace D.. The pathophysiology of mitochondrial disease as modeled in themouse / Wallace D. and Fan W. // Genes Dev. - 2009. - 23(15).

- 1714-173617. Shen L. Evaluating mitochondrial DNA in cancer occurrence and development /Shen L., Fang H. and Chen T. // Ann N Y Acad Sci. - 2010. – 1201 - 26-3318. Georgieva E. Mitochondrial Dysfunction and Redox Imbalance as a DiagnosticMarker of "Free Radical Diseases" / Georgieva E., Ivanova D. and Zhelev Z. //Anticancer Res.

- 2017. - 37(10). - 5373-538119. Wallace D. Bioenergetics in human evolution and disease: implications for theorigins of biological complexity and the missing genetic variation of common diseases/ Wallace D. // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2013. - 368(1622). - 2012026720. Holt I. Human mitochondrial DNA replication / Holt I. and Reyes A. // Cold SpringHarb Perspect Biol. - 2012. - 4(12).

21. Li H. Physiology and pathophysiology of mitochondrial DNA / Li H., Liu D. andLu J. // Adv Exp Med Biol. - 2012. – 94 - 39-5122. Wallace D. Bioenergetic origins of complexity and disease / Wallace D. // ColdSpring Harb Symp Quant Biol. - 2011. – 76 - 1-1623. Wallace D. Mitochondrial DNA mutations in disease and aging / Wallace D. //Environ Mol Mutagen. - 2010. - 51(5). - 440-45024.

Fox T. Mitochondrial protein synthesis, import, and assembly / Fox T. // Genetics.- 2012. - 192(4). - 1203-123425. Wallace D. Why do we still have a maternally inherited mitochondrial DNA?Insights from evolutionary medicine / Wallace D. // Annu Rev Biochem. - 2007. – 76- 781-82115626. Wallace D. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum inevolution and disease / Wallace D. and Chalkia D. // Cold Spring Harb Perspect Biol.- 2013.

- 5(11). - a02122027. Peralta S. Mitochondrial transcription: lessons from mouse models / Peralta S.,Wang X. and Moraes C. T. // Biochim Biophys Acta. - 2012. - 1819(9-10). - 961-96928. Brotherton P., Haak W. and Templeton J. Neolithic mitochondrial haplogroup Hgenomes and the genetic origins of Europeans / Brotherton P., Haak W. and TempletonJ. // Nat Commun.

- 2013. – 4 - 176429. Larsen S. Increased intrinsic mitochondrial function in humans with mitochondrialhaplogroup H / Larsen S., Diez-Sanchez C. and Rabol R. // Biochim Biophys Acta. 2014. - 1837(2). - 226-23130. www.phylotree.org31. Mitchell S. Characterization of mitochondrial haplogroups in a large populationbased sample from the United States / Mitchell S., Goodloe R. and Brown-Gentry K.// Hum Genet. - 2014.

- 133(7). - 861-86832. Lorente L. Severe septic patients with mitochondrial DNA haplogroup JT showhigher survival rates: a prospective, multicenter, observational study / Lorente L., IcetaR. and Martin M. M. // PLoS One. - 2013. - 8(9).