Диссертация (Молекулярные и клеточные механизмы ультрафиолетового сшивания роговицы), страница 6

et al., 2010; Chaerkady R. et al., 2013). Снижениесодержания коллагена XII типа на участках эпителиальной базальной мембраны истромального матрикса может оказывать влияние на их взаимодействия иструктурную организацию. В тоже время значительных изменений в уровняхгемидесмосом-ассоциированных белков (интегринов α6, β1, β4) не обнаружено(Cheng E. et al., 2001).Zimmermann D. с соавт., основываясь на сравнительном исследованииколлагена типов I, III, IV, V, VI, VII представили сведения, что аберрации при ККнепосредственно не связаны с изменениями в составе и распределении этихколлагенов.

При этом патоморфологическим изменениям более всего подверженаБоуменова оболочка, где идентифицируется рубцовая ткань (Zimmermann D. et al.,1988). А на участках рубцовой ткани наблюдается усиленный синтез коллагена типаXVIII, эндостатина и коллагена XV, что указывает об активной роли этих молекул впроцессе заживления ран (Maatta M. et al., 2006а). Повышенная экспрессия коллагенатипа XVIII в рубцовой корнеальной ткани связана с миофибробластнойтрансформацией (Maatta M. et al., 2006б).Известно, что основными факторами, приводящими к потере прозрачностироговицы являются нарушения водного баланса (отеки), дезорганизация фибриллколлагена (фиброз/рубцевание) и изменения корнеального метаболизма, в частности,белков, липидов, гликозаминогликанов.

Кроме этого расстройство светопроведениячерез роговицу может быть связано с аномальным клеточным отражением отнескольких слоев кератоцитов стромы (Moller-Pedersen T., 2004).Имеются сообщения о взаимосвязи дефицита некоторых микроэлементов спатогенезом КК. Thalasselis A. высказано предположение о возможной связи междуразвитием заболевания и недостаточностью магния на внутриклеточных и27внеклеточных уровнях роговицы (Thalasselis A., 2005). Представлены сведения отом, что защелачивание слезы, возникающее у пациентов с КК, ограничиваетпродвижениекцентруроговицыионовмеди,недостаточностькоторыхспособствует инактивации медьсодержащего белка лизилоксидазы, образующегопоперечные связи между фибриллами коллагена (Аветисов С.Э.

и соавт., 2011).Таким образом, патологический процесс при кератоконусе затрагивает в тойили иной степени все тканевые, клеточные и молекулярные структуры роговицы.1.3. Особенности иммунного реагирования роговицы при кератоконусеКроме наследственных факторов, способных предопределять хроническоетечение и исход дистрофического процесса роговицы, свое иммунонегативноевлияние оказывают травмы, общие заболевания, инфекции, неблагоприятныефакторы внешней среды и хирургические вмешательства, часто приводящие клокальным срывам защитных механизмов, а в ряде случаев и системнымиммунологическим сдвигам (Шевчук Н.Е., 2009).Отсутствие сосудов в роговице является одной из причин замедленногообмена веществ в ней, особенно во внутренних слоях, что очевидно, во многомопределяет хроническое течение кератэктазий и других глазных заболеваний.Следует отметить, что некоторая «обособленность» глаза, наряду с роговичнойаваскулярностью и отсутствием лимфодренажных путей, создает особенный «статусиммуннойпривилегии»органазрения.Такоесвойствороговицы,какгипореактивность способствует, в частности, повышению степени приживляемостидонорской роговицы в глазу реципиента при выполнении кератопластики, в отличиеот других видов трансплантации (Le Discorde M.

et al., 2003). Вместе с тем,полученные в последние годы данные убедительно свидетельствуют, что роговица,несмотрянастатусиммунопривилегированностиглаза,способнаактивноучаствовать в иммунном ответе и подчиняется законам иммунитета, свойственнымвсему организму в целом (Streilein J.W., 2003а; 2003б; Hamrah P., Dana M.R., 2007;Шевчук Н.Е., 2009). Показана ведущая роль цитокинов в иммунопатогенезезаболеваний глаз как активных биорегуляторов воспалительных и репаративныхпроцессов (Шаимова В.А., 2005). Зиангирова Г.Г. с соавт. считают, что в развитии28КК значительную роль играет иммунное воспаление, обусловленное лизисомроговичной стромы (Зиангирова Г.Г.

и соавт., 1998).В 70-80% случаев из числа обследованных пациентов с КК выявляютсяповышенные концентрации IgG, IgM, IgA и рост титра антител к роговице(Семенова А.Л. и соавт., 2008). Высокий уровень сывороточного общего испецифического иммуноглобулина E предложен в качестве маркера для выявленияпотенциальной группы риска, имеющей предрасположенность к КК (Kemp E.G.,Lewis C.J., 1982, 1984). Описаны нарушения системного иммунного гомеостаза приКК, характеризующиеся снижением относительного содержания Т-лимфоцитов иизменением их субпопуляционного соотношения, общей активности комплемента исывороточного лизоцима. Наряду с увеличением уровня иммуноглобулинов А и Мустановлено повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов, СЗ- иС4-компонентов комплемента, НСТ-позитивных клеток (Тарасова Л.Н.

и соавт.,1996; Горскова Е.Н. и соавт., 2001).Выявлено многократное увеличение содержания TNF-α как в СК, так и в СЖпациентов с КК, а также с корнеосклеральными повреждениями (Макаров П.В.,1994; Слепова О.С. и соавт., 1998; Balasubramanian S. et al., 2012; Cheung I. et al.,2014). Избыточная продукция цитокина связана с неблагоприятным течением иисходами травматического процесса (Слепова О.С. и соавт., 1998).Показано, что IL-1 и TNF оказывают стимулирующее влияние на синтез IL-8 вэпителии роговицы и роговичных клетках, при этом отмечается высокая роль IL-1 вразвитии воспалительного процесса в строме роговицы (Шаимова В.А., 2005).Установлено, что IL-1 способствует усиленной секреции простагландина E2 иколлагеназы (Fabre E. et al., 1991; Bureau J.

et al., 1993).Sorkhabi R. c соавт. показали, что патогенез КК обусловлен сложнымиизменениями уровня и состава про- и противовоспалительных молекул, в частности,усилением экспрессии IL-6, IL-1β и IFN-γ, снижением выработки IL-10 (Sorkhabi R.et al., 2015). Анализ СЖ пациентов с КК продемонстрировал увеличениеконцентрации интерлейкинов -5, -6, -8 (Balasubramanian S.A. et al., 2012) наряду соснижением IL-12, IFN-γ, IL-13. Кроме этого, обнаружено повышение концентрации29IL-17, что свидетельствует о тканевых дегенеративных процессах, способствующихистончению и ослаблению роговичной соединительной ткани (Jun A.S.

et al., 2011).Механическое раздражение поверхности роговицы, в частности, вследствиеиспользования контактных линз для коррекции ранних стадий КК, можетиндуцироватьвысвобождениевоспалительныхмедиаторов,вызывающихдисгенезис кератоцитов или индукцию апоптоза (Kallinikos P., Efron N., 2004).Трансформирующийфакторростабета(TGF-)–одинизмногофункциональных цитокинов, влияющих на рост клеток, их дифференцировку,апоптоз, а также фиброгенез.

TGF- синтезируется различными типами клеток, в т.ч.макрофагами, лимфоцитами, тромбоцитами, фибробластами и др. (Saika S. et al.,2008; Никитин Н.А., Кузбеков Ш.Р., 2009).Представители семейства TGF- дифференциально продуцируются в культурекорнеальных, лимбальных и конъюнктивальных фибробластов, что позволяетпредположить, что изоформы цитокина могут иметь специфические функции,опосредуя эпителиально-фибробластные взаимодействия глазной поверхности (Li D.et al., 1999). В эксперименте на культуре эндотелиальных клеток бычьей роговицыпоказано, что TGF- ускоряет клеточный цикл из фазы G0-G1 в S-фазу,опосредованный протеинкиназой С (Motegi Y. et al., 2003).

Повреждение роговицысопровождается существенным увеличением содержания TGF-1 в ее эпителии истроме, в области рубца повышается количество фибробластов и очаговэкстрацеллюлярного матрикса, что, нередко, ведет к развитию фиброза. Zhou L. исоавт. выявленоусиление экспрессииTGF-в кератоконусныхроговицахчеловека (Zhou L. et al., 1996).При повреждениях роговицы установлено увеличение содержания TGFBI вбазальном эпителиальном слое, активированных кератоцитах в зоне рубца, тогда какпри КК наблюдается его снижение.

Недостаточность в корнеальной строме TGFBI,опосредующего клеточное крепление, может привести к снижению механическойстабильности роговицы и внести свой вклад в развитие кератэктазии (Takacs L. etal., 1999). Известно также, что наличие мутации в гене TGFBI повышает рискразвития КК (Kanai A., 2002).30TGF-2 – один из наиболее важных иммуносупрессивных цитокинов, которыйобнаруживается в СЖ, стекловидном теле, ВПК глаза. Играет значимую роль приповреждениях роговицы, участвуя в продуцировании экстрацеллюлярного матрикса.Цитокин синтезируется клетками эндотелия роговицы, трабекулярной сети ицилиарноготела,подавляетпролиферациюклеток,синтезIFN-ипровоспалительных цитокинов.

TGF-2 индуцирует морфологические измененияклеток эндотелия роговицы человека in vitro, снижает оптическую плотностьколлагена IV типа во внеклеточном матриксе (Wang J. et al., 2014).Показано, что при КК или повреждениях роговицы имеет местоцитокинопосредованная модуляция постраневого процесса, связанная с ростомсодержания TNF-α, TGF-β1 и IL-1α (Cheung I. et al., 2014). Кроме этого, быловыявлено значительное снижение уровня VEGF РНК в кератоконусных роговицахчеловека (Saghizadeh M. et al., 2001).Таким образом, подавляющее большинство авторов сходятся во мнении, чтопри дегенеративных невоспалительных кератэктазиях имеет место цитокиновыйдисбаланс, существенно нарушающий гомеостаз роговицы. При этом, новыйспособ лечения приостановки прогрессирования кератэктазий – УФ сшиваниероговицы, – предполагает деэпителизацию роговой оболочки, которая, очевидно,также влечет изменения цитокинового статуса, требующего детального изучения.1.4.