Диссертация (Связь мутаций митохондриального генома с формированием атеросклеротических поражений артериальной стенки), страница 6

Согласноданной гипотезе, значительная часть энергии, необходимой артериальнойстенке, в том числе, ее структур, лишенных сосудов (всей интимы и частимедии) восстанавливается с помощью липидов, содержащихся в плазме крови.В норме липиды, проникают сквозь интиму в адвентицию свободно, вовлекаясьвметаболизмклеток.«Излишки»липидовудаляютсяспомощьюлимфатической системы. При повышении уровня липидов происходит ихнакопление, результатом которого является липоидоз сосудистой стенки,являющийсяраннимипостояннымпризнакоматеросклеротическогопоражения [3340, 62, 63]. Сходство по составу липопротеидов низкойплотности (ЛПНП) крови наводит на мысль, что они могут быть возможнымисточником липидов, проникающих в стенки сосудов [41, 42, 315]. В качествеподтверждения данной гипотезы можно привести иммуноморфологическиеисследования, с помощью которых был обнаружен апопротеин В (основнойбелок ЛПНП) в жировых отложениях сосудов [41, 42].

Эпидемиологическиеисследования подтвердили эти данные, выявив корреляцию уровня ЛПНПкрови со степенью атеросклеротического поражения [41, 42].Однако с инфильтрационной гипотезой были согласны не все ученые,работающие над изучением проблемы возникновения и развития атеросклероза,т.к. она не давала ответа на следующие вопросы [89]:291) Почему атеросклерозом не поражаются вены, т.к. его обнаруживаюттолько в артериях?2) Почему атеросклероз возникает локально?3) Почему данная патология характерна, прежде всего, для пожилыхиндивидов?4)Почемуунекоторыхлюдейатеросклеротическиепоражениявозникают при низком уровне холестерина в крови?В связи с необходимостью ответов на поставленные вопросы, возниклиальтернативные гипотезы,в том числе «гипотеза повреждения эндотелия»[476479].

Основной причиной развития атеросклеротических поражений в нейсчитаются дефекты эндотелиального монослоя, вызванные определеннымивеществами. Другой альтернативной гипотезой является «моноклональная»,которая была разработана Benditt E.P. [165167]. Исходя из того, что впораженной атеросклерозом ткани происходит повышенное пролиферированиеГМК и обнаруживается повышенное количество эластина и коллагена, а такжесамой атеросклеротической бляшки [165167], ученый сделал вывод, чтобляшки могут представлять своеобразную доброкачественную опухоль,которая может расти и увеличиваться в размерах [165167].

Согласно гипотезеBenditt E.P., при воздействии мутагена или вируса гладкомышечные клеткимогут подвергнуться мутационным изменениям. Комплекс таких измененийпринято называть «подпороговым неопластическим состоянием» [89, 165167].В этом состоянии клетки могут находиться много лет. Однако, в определенныймомент, при воздействии определенных факторов, к которым Benditt E.P.относитгипертензию игиперхолестеринемию, одна из клеток вдругприобретает большую скорость пролиферации, по сравнению с соседнимиклетками. При этом возникают атеросклеротические бляшки, имеющиемоноклональный набор клеток [89, 165167].Нагорнев В.А., Саркисов Д.С. и Аничков Н.Н.

с сотр. рассматривалиатеросклероз как иммунное воспаление [56-79, 117, 118]. Аутоиммунная30гипотеза разрабатывалась во второй половине прошлого века Климовым с сотр.[33, 3540]. К настоящему времени сторонникам данной теории удалосьвыяснить, что стенки артерий подвергаются иммунному надзору, наравне сдругими тканями организма человека [60, 61, 81, 82].Установленыаутоантигены, ассоциированные с атеросклерозом, в том числе белки тепловогошока и модифицированные липопротеиды низкой плотности [23, 81, 82, 344,345].Кроме того, в возникновении и развитии атеросклероза участвует рядсемейств молекул воспаления, включая цитокины, белки острой фазывоспаления, интегрины, клеточные рецепторы, а также селектины [60, 61]. Приэтом цитокины могут оказывать как проатерогенный, так и антиатерогенныйэффект [60, 61, 295, 296, 373]. Ключевым моментом возникновенияатеросклерозаявляетсясоотношениепровоспалительныхипротивовоспалительных факторов [60, 61].

Атерогенными факторами являютсяинтерлейкины (IL-1β, IL-8, IL-12, IL-18), E-селектин, хемоаттрактантныйпротеин макрофагов, С-реактивный белок, эндотоксин, продукты деградациилипоксигеназы, фактор некроза опухоли, лейкотриены [60, 61, 290, 291, 295,296, 364, 373] и т.д. Проатерогенными, являются, например, IL-10, IL-4, TGFb(трансформирующий ростовой фактор) и PDGF (фактор роста тромбоцитов)[295, 296, 373].Модифицированные липопротеиды, в частности, окисленные, обладаютнаиболее выраженными провоспалительными свойствами. Окисленные ЛПНПиндуцируют в бляшке локальный иммунный ответ, являясь аутоантигенами,Большинство Т-клеток, инфильтрирующих атеросклеротическую бляшку,специфическиактивированыпротивмодифицированныхлипопротеидовнизкой плотности [296]. Данные ЛПНП могут принимать участиевдестабилизации атеросклеротических бляшек, т.к.

у них есть возможностьстимулировать апоптоз [333, 348, 357, 453]. При этом защитные механизмыэлиминации модифицированных ЛПНП (связывание с антителами илискевенджер-рецепторами) оказываются нарушенными [275, 276, 476].31Белки теплового шока также имеют большое значение при атерогенезе[60, 61, 174,592]. При стрессе в клетках обнаружен высокий уровеньшаперонов. Большая роль в атерогенезе принадлежит шаперону HSP60 [60, 61,592], выявляемому в атеросклеротических бляшках, где он индуцирует реакциюиммунного воспаления [60, 61, 174, 592]. Для антител или Т-клеток,циркулирующих в крови и являющихся специфичными к HSP60, могут бытьмишенями клетки, находящиеся в атеросклеротических поражениях интимыартерий [89].Еще одна гипотеза «антигенной мимикрии» рассматривает влияниеChlamydia pneumoniae, которые содержат шаперон HSP60, на возникновениеатеросклероза [72, 74-76, 128, 188, 209, 223, 356, 366, 386].

Данная гипотезагласит, что при появлении специфических антител к HSP хламидий можетпроизойтиреакцияссобственнымиHSP,имеющимигомологиюсинфекционными [592].1.2.4.1 Роль эндотелия в атеросклерозеСледует отметить, что во всех гипотезах возникновения и развитияатеросклероза рассматривают эндотелий в качестве важного звена атерогенеза[21, 64, 80, 81, 89, 102, 147, 149, 182, 184, 210, 216, 246, 249, 256, 332, 411, 415,416,441,476,507,515,518,569,574].Локальноерасположениеатеросклеротических поражений, наличие разных стадий поражения насоседних участках артериальной стенки может свидетельствовать о важнойроли интимы сосудов в возникновении отложений липидов, и, в том числе,  вдисфункции эндотелия при атеросклерозе [53, 80, 81, 89, 122].Согласно одной из данных гипотез, перед развитием атеросклеротическихпоражений возникает первичное повреждение покрова эндотелия, котороеобусловленоадгезиейтромбоцитов,атакжевозникновениемнаегоповерхности локальных дефектов [216, 217, 260, 415, 416, 545].

В гипотезе“ответа на повреждение” подчеркивается, что имеется много общего между32реакциейсосудистойстенкинаповреждение,вызваннойразличнымифакторами, и возникновением атеросклероза [476, 477, 479]. Наличиеструктурныхповрежденийвэндотелиальноммонослое,выстилающематеросклеротические бляшки, позволило предположить, что необходимоеусловие атерогенеза – повреждение эндотелия [216, 217, 260, 415, 416, 545].Согласно одной из оригинальных версий гипотезы “ответа на повреждение”, втехместахинтимы, где эндотелий отсутствует, может проявлятьсямитогенный эффект фактора роста тромбоцитов, который выделяется приадгезии тромбоцитов к оголенной интиме сосудов.

Это приводит к болеевысокой пролиферации эндотелия, который окружает очаг повреждения, иГМК [476, 479].Суммируя данные, полученные об эндотелии к настоящему времени,можно сделать вывод о том, что эндотелий представляет собой компактныймонослой,имеющиймногочисленныефункции,спомощьюкоторыхизбирательно регулируется проницаемость и питание слоев интимы, неимеющей своих сосудов. Кроме того, данными функциями являются адаптацияк окружающей среде, например, к таким ее факторам, как состав плазмы кровиили морфологическое изменение интимы и сохранение целостности эндотелия[80, 81, 89, 122].Изучение механизмов проницаемости эндотелия в артериях, и, преждевсего, проницаемости атерогенных липопротеидов, представляет особыйинтерес. Согласно Климову А.Н.

и Нагорневу В.А. именно взаимодействиеартериальной стенки с липопротеидами плазмы крови является определяющимфактором для возникновения атеросклероза [33-42, 56-79, 216, 320, 321, 429].Эти выдающиеся ученые подчеркивают важную роль сосудистой стенки ватерогенезе, считая, что только наличия дислипопротеиденемии для этогонедостаточно.

Таким образом, эндотелию отводитсяиммунном воспалении, т.к.большая роль прион осуществляет секрецию факторов, которыевлияют на адгезию и проникновение клеток иммунитета в интиму артерийиммунных клеток [80, 81, 89, 102, 518, 574].331.2.4.2 Роль моноцитов-макрофагов в возникновении атеросклеротическихпораженийВ последнее время начала активно изучаться роль моноцитов-макрофаговв возникновении атеросклероза [80, 81, 89, 122, 282, 283, 418, 429, 510, 511,604]. В обзорных статьях на эту тему анализируется синтез данными клеткамиразличныхфакторов;макрофагов;исследуетсявыясняется,рецепторныйкакимобразомаппаратонимоноцитов-взаимодействуютслипопротеидами [11, 80, 81, 89, 122, 282, 283, 510, 511, 604].Созданы экспериментальные животные модели, в которых, в качествеподопытных животных, были использованы кролики, свиньи, крысы иобезьяны. В этих моделях проводили эксперименты по инфильтрации сосудов спомощью моноцитов-макрофагов [11, 57, 264, 265, 476].