Автореферат (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 7

Ключевые предшественники 202a-c, 203b,cполучены из о-иоданилинов 198a-c, которые сперва превращены в (Е)-циннаматы200a-c, 201a-c реакцией Хека с трет-бутилакрилатом. В этой реакции для получениясоединения 200a ранее использовали три-о-толилфосфин, но как оказалось, и PPh3обеспечил хорошие выходы, что является важным упрощением методики.Единственное осложнение возникло при синтезе соединения 201c, где наблюдалосьобразование трудноотделимого побочного продукта замещения атома хлора 199c.30CH2=CHCO2Bu-tPd(OAc)2, PPh3,Et3N, MeCNNHR70 °C, 10 hR2R1NHRR1IClO2SCH2CO2Me (134a),Py, MeCN, 60 °C, 20 h22NR1CO2Bu-t2OS OCO2Me200a-c: R = H (6484%)202a:R = H (85%)CO2Bu-t201a-c: R2 =PMB (8090%)b: R = Me, R2 = H (60%)1c: R = Cl, R2 = H (56%)PMB = 4-MeOC6H4CH2198203a: R1 = H, b: R1 = Me, c: R1 = Cl203b: R1 = Me, R2 = PMB (63%)c: R1 = Cl, R2 = PMB (48%)200203a: R1 = H, b: R1 = Me, c: R1 = Cl198a-c199a-cR1 =12Сульфонилирование аминоциннаматов гладко протекало по группе NH2 соединений 200a-c, тогда как в случае N-(4-метоксибензильных) (PMB) аналогов 201a-c оношло гораздо хуже, очевидно по стерическим причинам, так что соединение 203аполучить в чистом виде вообще не удалось.Сульфонамиды 202a-c и 203b,c циклизуются в стандартной системе K2CO3-DMFв сультамы 204a-c и 205b,c с удовлетворительными выходами.

Реакция протекаетдовольно медленно (10–36 ч), причём соединения 203 реагируют быстрее, чемвторичные аналоги 202. Это объяснимо, поскольку для последних имеетсявозможность N-депротонирования, которое должно тормозить присоединение поМихаэлю. Сультамы 204 и 205 образуются в виде смесей транс- и цисдиастереомеров в соотношении (4÷6):1. Таким образом, хотя реакция пригодна дляполучения как вторичных, так и третичных сультамов, для последних проблемнойявляется стадия синтеза третичных сульфонамидов, в то время как циклизация идетотносительно легко.R2NR2OS OR1204a: R1 = R2 = H (65%)b: R1 = Me, R2 = H (64%)c: R1 = Cl, R2 = H (51%)CO2Me205b: R1 = Me, R2 = PMB (70%)c: R1 = Cl, R2 = PMB (69%)CO2Bu-tR1CO2Me202a-c, 203b,cOS ONK2CO3, DMF, 70 °CCO2Bu-t204a-c, 205b,cПоскольку в этой же системе легко протекает алкилирование сульфонанилидовтипа 136, возникает перспектива реализации домино-процесса N-алкилированияциклизации сульфонамидов 202a-c с участием алкилгалогенидов.HNR2R2X, K2CO3,DMF, 70 °COS ON2R1202a,bCO2MeR X = MeI, BnCl206a,b, 207a,bCO2Bu-tHNClOS OCO2Me202cR1OS O206a: R1 = H, R2 = Me (77%)b: R1 = R2 = Me (56%)CO2Me 207a: R1 = H, R2 = Bn (40%)b: R1 = Me, R2 = Bn (47%)CO2Bu-tMeMeI, K2CO3,DMF, 70 °C, 2 hN35%CO2MeMeCl208cCO2Bu-t31OS OCO2Bu-tДля проверки идеи были выбраны MeI и BnCl в эквивалентном количестве (воизбежание дополнительного С-алкилирования).

В результате из сульфонамидов202a,b были получены с неплохими выходами третичные сультамы 206a,b и 207a,b,причём время реакции сократилось до 2–4 ч.Соотношение транс- и цис-изомеров 206a,b и 207a,b (3÷6):1 оказалось близкимк наблюдавшемуся при циклизации сульфонамидов202a,b в отсутствие алкилирующих агентов. Длявыделенного индивидуально транс-изомера 206aконфигурация доказана методом РСА.Вместе с тем, при взаимодействии в тех жеусловиях MeI с 202с вместо аналога 206с неожиданно был выделен продукт 208с С,N-диметилирования последнего, причём в виде единственногодиастереомера, который по аналогии с приведенными ниже другими продуктами сходногостроения имеет (3R*,4S*)-конфигурацию.Соединение 206с не удалось зарегистрировать в реакционной смеси, однако еговсе-таки удалось синтезировать путём N-метилирования сультама 204с, и оновыделено в виде чистого транс-изомера.

Это означает, что N-алкилированиеподобных вторичных сультамов может протекать вполне селективно, и что приполучении сультама 208с соединение 206с важным интермедиатом не является.HNClOS OCO2Me204cMeMeI, K2CO3, DMF,6070 °C, 20 h74%NClCO2Me206cCO2Bu-tOS OCO2Bu-tЭти результаты открыли путь одностадийного получения аналогов 208с сдругим набором заместителей просто путём использовании избытка алкилирующегоагента в домино-реакции.

Это подвердилось на примере взаимодействиясульфонамида 202a с MeI или BnCl, где с хорошими выходами и в диастереомерночистом виде получены сультамы 208a и 209a. Их (3R*,4S*)-конфигурации былиустановлены из спектров ЯМР 1Н и подтверждены методом РСА.HNS OCO2Me202aMeROCO2Bu-tRX, K2CO3,DMF, 70 °CNOS OMeI, K2CO3, DMF,6070 °C, 4 hNCO2MeRX = MeI, BnClCO2MeRCO2Bu-t208a: R = Me (86% from 202a, 76% from trans-206a)209a: R = Bn (67%)OS Otrans-206aCO2Bu-tСультам 208a получается и при С-метилировании транс-206a. Послеперекристаллизации он был выделен как (3R*,4S*)-изомер, однако спектр ЯМР 1Нобразца до очистки показал, что в реакции образуется смесь (3R*,4S*)- и (3R*,4R*)изомеров в соотношении 7:1.32Во всех упомянутых циклизациях преимущественно, если не нацело, образуютсясультамы с транс-расположением t-BuOCOCH2-группы и большего по объёмузаместителя, расположенного к ней вицинально, что, по-видимому, отвечаеттермодинамическому контролю.Наконец, при взаимодействии сульфонамида 202a с 1,2-дибромэтаном в one-potварианте с удовлетворительным для столь сложного превращения выходомобразуется мостиковый трициклический сультам 210, притом в виде единственногодиастереомера, экзо-конфигурация которого установлена методом РСА.HN1.

K2CO3, DMF, 70 °C, 36 h2. BrCH2CH2Br, K2CO3,70 °C, 30 hOS ONO2S29%CO2MeCO2Me210CO2Bu-t202aCO2Bu-t3.9. Синтез бензоаннелированных сультамов путём внутримолекулярногоС-арилирования N-(2-иодфенил)- и N-(2-иодбензил)-1-(метоксикарбонил)метансульфонамидовДля проверки озаглавленной идеи на основании литературных данных поарилированию классических СН-кислот мы выбрали известные каталитическиесистемы на основе Pd и Cu(I).

В качестве простейшего исходного соединения былвзят сульфонамид 136h, который, однако, вступал в реакцию в системе Pd(OAc)2PPh3-NaH в диоксане крайне неохотно, а сультам 211 был зафиксирован лишьспектрально. По-видимому, это связано с наличием кислотного NH-фрагмента в 136h,затрудняющего С-депротонирование.HNSCO2MeO OI136hMeI, K2CO3DMF, 5060 °C87%HNPd(OAc)2, Ph3PNaH, dioxane, 90 °C, 4 dvery slow, low yieldSCO2MeO OIO211MeNOS212CO2MePd(OAc)2, Ph3P, NaHdioxane, 90 °C, 0.5 h, 78%orCuI, L-Proline, K2CO3DMSO, 90 °C, 20 h, 42%MeNOSO213CO2MeТакой помехи нет в случае третичного сульфонамида 212, из которого сультам213 получался гладко и быстро. Эта реакция протекала и в системе CuI-L-пролин33K2CO3, однако с худшим выходом и гораздо медленнее, поэтому в дальнейшем мыотказались от её использования.

Главная же проблема синтеза сультама 213 состоялав плохой воспроизводимости селективного N-метилирования 136h, что затруднялополучение сульфонамида 212.Поэтому в качестве исходных использованы сульфонамиды 214a-c, полученныеиз аминов 199a-c и избытка MeOCOCH2SO2Cl (134a). И хотя сульфонилирование шлонеохотно (как и аналогичные превращения о-аминоциннаматов 201), дальнейшаяциклизация 214a-c в бензоаннелированные сультамы 215a-c протекала быстро иэффективно.

Попытка синтезировать этим способом сультам с четвертичным атомомуглерода из аналога 214a с дополнительной -метильной группой осталасьбезуспешной.NHPMBRPMBClO2SCH2CO2Me (134a)Py, MeCN,40 °C, 12 hINRPd(OAc)2, Ph3P,NaH, dioxane,90 °C, 0.5 hOS OIOSORCO2Me214aR = H (46%)bR = Me (52%)cR = Cl (62%)199aR = HbR = MecR = ClPMBN215aR = H (65%)bR = Me (71%)cR = Cl (76%)CO2MeС целью получения бензоаннелированных сультамов с шестичленным цикломнами был синтезирован сульфонамид 217 путём алкилирования сульфонамида 136eпо Мицунобу. Сульфонамид 217 циклизовался в условиях, использованных присинтезе 215a-с, однако гораздо медленнее и с худшим выходом сультама 218.Попытка осуществить это превращение в системе CuI-L-пролин-K2CO3 вообще неувенчалась успехом.OPMP2-IC6H4CH2OHPh3P, DEAD,THF, rt, 12 hOSNHON82%ICO2Me136eOSPd(OAc)2, Ph3P,NaH, dioxane,90 °C, 12 hCO2MeOS O49%PMP CO2MeNPMP218217Это, вроде бы, подтверждает известную тенденцию более быстрого образованияпятичленных циклов по сравнению с шестичленными, однако следует иметь в виду,что механизм превращений в деталях не известен, и лимитирующей стадией можетбыть образование палладациклов, соответственно шести- и семичленных, иливосстановительное элиминирование сультамов из последних.Для получения бензоаннелированных сультамов из сульфонамидов с арильнойактивирующей группой было синтезировано соединение 219 путём алкилированияпредшественника 138h.

Сульфонамид 219 отличается от аналогов 214a-c гораздоменьшей CH-кислотностью, а попытка его циклизации в стандартной системесовершенно неожиданно привела к индолу 220.HNPMBSO OI138hPhPMBCl, K2CO3DMF, 60 °C, 2 h89%NPhSO OI21934Pd(OAc)2, Ph3PNaH, dioxane,70 °C, 30 minHNOMe47%Ph220В связи с тем, что 2,3-диарилиндолы хорошо известны, а также учитывая степеньдоступности 219 и выход 220, эту новую реакцию вряд ли стоит рассматривать какконкурентоспособный синтетический приём. Тем не менее, важно понимание если нееё механизма в деталях, то хотя бы схемы её протекания.

Если в этой реакции сультамвсе же образуется (по-видимому, в форме аниона 221 из-за того, что его СНкислотность выше, чем для 219), то наиболее вероятной выглядит рециклизация 221 ваза-о-хинодиметан 222 с последующим 1,5-сдвигом водорода и рядом превращенийинтермедиата 223. Разумеется, этот механизм нельзя считать доказанным.PMBNSPhNO O221PMPN_1. ~H2. AdNNPMPSO2223PhPh_+224Ph_SO2O219NOSI[1,5]HPMPPMPPd(OAc)2, Ph3P,NaH2221. ~H+2. SO23. H2O, airPhHNPMPSO2H220Ph5. ВЫВОДЫ1. Присоединение тииранов по связи C=N азометинов представляет собой общийметод синтеза соединений с тиазолидиновым циклом, наиболее эффективный дляполучения трудно доступных иными способами би- и полициклических систем сузловым атомом азота тиазолидинового цикла.2. Реакция иминов с метил- и 2,2-диметилтииранами отличается исключительнойрегиоселективностью, отвечающей промежуточному раскрытию тииранового циклапо правилу Красуского.