Автореферат (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 6

Донорныезаместители, наоборот, способствуют протеканию реакции, и при их наличии выходы142 обычно превышают 70%. Довольно неожиданно найдено, что заместители в ортоположениях не препятствуют реакции, более того, в случае 136d (Ar = 2,6-Me2C6H3)она протекает за минимальное время (1 ч) и с максимальным выходом сультама 142d(86%). Возможное объяснение состоит в том, что за счет потери части вращательныхстепеней свободы исходного состояния проигрыш в энтропии в результатециклизации здесь меньше, чем при отсутствии таких заместителей, что аналогичнохорошо известному ускоряющему гем-диалкильному эффекту в реакциях циклизации.Циклоалкилирование -метилзамещеных сульфонанилидов 137 также приводитк сультамам 143, однако эти реакции протекают значительно медленнее, чем в случаесульфонанилидов 136, и требуется более медленное добавление 1,2-дибромэтана, впротивном случае наблюдаются продукты межмолекулярной «сшивки» по атомамазота.

Менее выражена чувствительность реакции к электронным и пространственным эффектам заместителей в ароматическом кольце. Несомненно, что лимитирующая стадия образования сультамов 143 – внутримолекулярное C-алкилирование(при образовании сультамов 142 эта стадия может быть быстрой), что способнонивелировать электронные эффекты.При взаимодействии EtOCOCH2SO2NHBn (136i) c 1,2-дибромэтаном полученамногокомпонентная смесь, из которой целевой сультам (142i) был выделен с крайненизким выходом (1.5%). Такой результат мы связываем с относительно низкойNH-кислотностью 136i, что выводит на первый план процессы C-алкилирования. Вболее оснóвной системе NaH-THF, независимо от порядка прибавления реагентов,почти количественно получена кислота 145.

Вероятно, данная реакция идет черезпромежуточное образование -лактама 144 с его последующим гидролизом впроцессе обработки.OBnNHOSCO2Et136iNaH, THF, rt(BrCH2CH2Br)BnON S OOH2O92%144BnNHSO2CH2CO2H145Шестичленные сультамы 146, 147 образуются при циклоалкилированиисульфонамидов 136, 137 1-бром-3-хлорпропаном в той же системе K2CO3-DMF. Этопроисходит медленнее, чем при участии 1,2-дибромэтана, и требует более медленногодобавления алкилирующего агента, иначе образуется больше побочных продуктов.25По аналогии с пятичленным сультамом 142d, соединение 146d (Ar = 2,6-Me2C6H3)получается наиболее быстро и гладко. Использование 1,3-дибромпропана такжевозможно, однако результаты при этом несколько хуже. Как и при получениипятичленных сультамов, наличие дополнительной метильной группы всульфонамидах 137 существенно замедляет реакцию, а времена превращений ивыходы сультамов 147 сходным образом нивелируются.OArOO2SNHCO2RR1136 (R1 = H, R2 = Me)137 (R1 = Me, R2 = Et)OPhNHOSCO2Me136aBr(CH2)n+2XK2CO3, DMF, 70 °CArNOSCO2R2( )nn = 1: X = Cl, Brn = 2: X = BrR1146 (n = 1, R1 = H, R2 = Me), 4584%, 3 examples147 (n = 1, R1 = Me, R2 = Et), 5381%, 5 examples148 (n = 2, R1 = H, R2 = Me, Ar = 2,6-Me2C6H3), 27%CO2Me1,2-C6H4(CH2Br)2OK2CO3, DMF, 65 °C, 4 hSO53%NPh149Единственный семичленный сультам 148 удалось выделить с небольшимвыходом при алкилировании сульфонамида 136d 1,4-дибромбутаном – эта реакцияидет медленно и сложно.

Однако при использовании более конформационно жёсткого1,2-ди(бромметил)бензола бензоаннелированный семичленный сультам 149 удалосьполучить из сульфонамида 136a относительно быстро и с неплохим выходом.Метоксикарбонильная группа сультамов 142a и 146a (Ar = Ph) может бытьгладко гидролизована водно-спиртовой щёлочью с образованием соответствующихкислот, которые не проявляют склонности к декарбоксилированию и плавятся безразложения.При попытке циклоалкилирования α-толуолсульфонанилидов 138 1,2-дибромэтаном в системе K2CO3-DMF из-за их слишком низкой CH-кислотности образованиясультамов 154 вообще не наблюдалось. Эти сультамы удалось получить сумеренными выходами в системе 50%-ный NaOH-толуол с добавкой HMPA и TBAB –условиях, использованных ранее при C-алкилировании бензилсульфонов и третичныхα-толуолсульфонамидов.

Однако процесс в этих условиях протекает медленно и созначительным осмолением.ArS138PhOSOHNAr'Br(CH2)2BrConditions:A or BHNOPhNArO154SOA: 50% NaOH, HMPA, TBAB,PhMe, 60 °C, 18 h,4564%, 4 examplesAr'B: NaH,DMSO, rt, 0.5 h,6578%, 5 examplesOBr(CH2)3Cl, 50% NaOH,HMPA, TBAB,PhMe, 60 °C, 23 hPh24%138a15526SONOPhОднако в системе NaH-DMSO образование сультамов 154 протекало быстро прикомнатной температуре и при этом с лучшими выходами.

Правда, в этих условиях дляполной конверсии сульфонамидов 138 требуется порядка 10 экв. NaH и 1,2-дибромэтана, поскольку последний в значительной степени превращается в винилбромид. Нита, ни другая методика не эффективны при наличии сильно акцепторныхзаместителей в арильных ядрах .Образование шестичленных аналогов (155) хотя ивозможно, но протекает гораздо хуже.3.5.Внутримолекулярноециклоалкилирование-замещённыхметансульфонанилидов как метод получения аннелированныхбициклических сультамовВнутримолекулярное циклоалкилирование сульфонанилидов, имеющих C-нуклеофильный центр и N-(ω−1,ω-дибромалкильный) заместитель, привело к бициклическим конденсированным сультамам с аннелированым циклопропановым фрагментом. Непосредственные предшественники таких сультамов количественно получалиin situ присоединением брома по связи С=С соответствующих N-алкенилсульфонанилидов и использовали далее без очистки. Для синтеза сульфонанилидов 141, 159,160 необходимо сульфонилировать N-алкениланилины, поскольку альтернативноеN-алкенилирование вторичных сульфонамидов 136 протекает неселективно,затрагивая C-нуклеофильный центр.( )nArNOSCO2Me1.

Br2, CH2Cl2, 0 °C, 30 min2. K2CO3, DMF, 50 °C, 212 hOOArOSCO2MeN( )n141,159 (n = 1)160 (n = 2)165 (n = 1), 6883%, 5 examples166 (n = 2), 5484%, 5 examplesЭтот приём оказался простым и универсальным путём получения бициклическихсультамов 165 и 166 с пяти- или шестичленным гетероциклом, хотя выявиласьсущественная разница в условиях образования этих двух типов продуктов.

Так,дибромиды, полученные из сульфонанилидов c n = 1 циклизовались легко (в среднемоколо 4 ч при 50 °С, повышение температуры форсировалоэлиминирование HBr), а заместители в ядре не оказывалисерьезного влияния на выходы.Структура сультама 165 (Ar = Ph) в кристаллеисследована методом РСА. Его трёхчленный цикл неподвергался раскрытию при обработке PhSH и K2CO3 в DMF.В случае n = 2 циклизация обычно протекала намногомедленнее (15 ч), а выходы продуктов 166 были ниже. Исключение представлялосоединение 166с (Ar = 2,6-Me2C6H3), для которого время реакции было минимальным(3 ч), а выход максимальным (84%) аналогично тому, как это имело место при синтезесультамов 142, 146.При попытке циклизации дибромида, полученного из сульфонанилида 158 (n = 3,Ar = Ph) была получена сложная смесь, выделить из которой сультам с семичленнымциклом не удалось.27Аналогичное образование сультамов 170 с двумя арильными заместителями изN-алкенилсульфонанилидов 168 (которые удобно получать именно N-алкенилированием вторичных сульфонанилидов в стандартной системе K2CO3-DMF) быстро игладко идет в системе NaH-DMSO, причём вне зависимости от электронных ипространственных эффектов заместителей в ароматических ядрах.Ar'OO SAr' N1.

Br2, CH2Cl2, 0 °C2. NaH, DMSO, rt, 0.5 hNSO OArAr170, 4488%, 14 examples168В противоположность успешному получению сультамов 166, попытка синтезааналогов соединений 170 с шестичленным гетероциклом не увенчалась успехом,поскольку обработка дибромидов, полученных из N-арил-N-(бут-3-енил)сульфонанилидов, NaH в DMSO привела к образованию сложных смесей, где преобладалипродукты элиминирования HBr.Окислительное N-деарилирование – новый путь синтеза вторичныхсультамов3.6.Упомянутые выше реакции позволяют получать широкий круг третичныхсультамов. Это структурное ограничение весьма существенно, поскольку последние струдом подвержены дальнейшим превращениям, в отличие от аналогов со свободнойNH-группой, которые, однако, циклоалкилированием первичных сульфонамидовнедосягаемы. Для решения этой проблемы интересной выглядела перспективаN-деарилирования третичных сультамов.Сначала мы надеялись на возможность удаления N-(4-метоксифенильной) (PMP)группы с помощью окислительных систем на основе рутения, где в качестве моделинами был выбран сультам 142e.OPMPSO CO Me2N142e142eRuCl3nH2O (3 mol%),NaIO4 (715 eq.),CH2Cl2, MeCN, H2O,rt, 712 hOH2NOSOCO2Me+OSCO2MeHNCO2HRuCl3nH2O (3 mol%),H5IO6 (710 eq.),CH2Cl2, MeCN, H2O,rt, 710 h175 (3050%)176 (1030%)17592%Однако окисление сультама 142e реагентом, генерируемым из RuCl3·nH2O иNaIO4, давало смесь сультама 176 и кислоты 175 с переменными выходами.Использование H5IO6 вместо NaIO4 привело к получению только соединения 175,правда, с очень хорошим выходом.В поисках решения мы использовали церий(IV) аммоний нитрат (CAN) в водномMeCN, как это было описано для N-PMP-карбоксамидов, хотя в литературе имелисьуказания, что PMP-группа с атома азота сультамов этим реагентом не может бытьудалена*.___________________*Grunder-Klotz E., Ehrhardt J.-D.

// Tetrahedron Lett. 1991. Vol. 32. P. 751–752.28Однако оказалось, что на самом деле это не так, и большой набор вторичныхсультамов был получен нами из N-PMP-замещённых предшественников.OPMPOSNCAN, MeCN,H2O, 0 °C, 1 hCO2R21( )n R142e, 143d, 146e, 147dPMP142e, 176 (75%): n = 1, R1 = H, R2 = Me12CO2R2 143d, 177 (84%): n = 1, R = Me, R = Et146e, 178 (68%): n = 2, R1 = H, R2 = Me1( )n R147d, 179 (76%): n = 2, R1 = Me, R2 = EtOSHN176-179O ROOCAN, MeCN,H2O, 0 °C, 1 hSN( )n165e, 166e, 170e,l-n,pORO SHN( )n180, 181, 182a-e165e, 180 (75%): n = 1, R = CO2Me166e, 181 (89%): n = 2, R = CO2Me170e, 182a (80%): n = 1, R = Ph170l, 182b (67%): n = 1, R = 2-MeC6H4170m, 182c (74%): n = 1, R = 4-MeC6H4170n, 182d (71%): n = 1, R = 2-ClC6H4170p, 182e (69%): n = 1, R = 4-NCC6H4Последовательность превращений, ведущая к моноциклическим сультамам176-179, эквивалентна N,C-циклоалкилированию первичных сульфонамидов.3.7.Синтез и свойства мостиковых бициклических сультамов с атомомазота в узловом положенииЦиклоалкилирование сультамов 176 и 178 дигалогенидами в системе K2CO3DMF привело к получению ряда необычных бициклических сультамов с узловыматомом азота, несмотря на то, что аналогичная реакция ациклического N-алкилсульфонамида 136i была безуспешна.OOSMeO2CNH( )n-1176: n = 2178: n = 3OMeO2COSNHBr(CH2)2Br orBr(CH2)3ClK2CO3, DMF7080 °C, 2232 h5268%S(CH2Cl)2K2CO3, DMF7080 °C, 22 h52%OMeO2CN( )n-1( )m-1183a,b: n=2, m = 2, 3184a,b: n=3, m = 2, 3OOSMeO2CN186176OSSРешающими факторами успеха стали метиновая природа С-нуклеофильногоцентра и пространственная жёсткость 176 и 178, снижающая негативный энтропийный эффект циклизации, а также использование техники высокого разбавления.Соединение 183b (n = 2, m = 3) получено двумя способами, из которых лучшиерезультаты дает взаимодействие сультама 176 с 1-бром-3-хлорпропаном посравнению с реакцией сультама 178 с 1,2-дибромэтаном.

При попыткециклоалкилирования 176 1,4-дибромбутаном удалось выделить лишь продукт«сшивки» двух молекул исходного сультама по атомам азота.Сультам 189, имеющий в составе молекулы восьмичленный наибольший цикл,все же удалось получить с вполне приемлемым выходом по приведенной ниже схеме.29OMeO2C146eOSN PMPOOSMeO2CNBr(CH2)4BrK2CO3, DMF, 70 °C, 3 dMeO2C56%Br(CH2)4K2CO3DMF, 70 °C, 32 hOOMeO2CBr(CH2)418856%189OSN PMP187OSNHCAN, MeCNH2O, 0 °C, 1 h76%Поскольку мостиковые сультамы крайне редки и обладают своеобразнойструктурой, особенности строения соединений 183a,b, 184b и 189 были изученыметодом РСА.Видно, что во всех четырех структурах ориентация группы MeOCO разная: всультаме 183a связи S–Cquat., S–N и C=O лежат практически в одной плоскости, а вдругих аналогах связи S–Cquat.

и C=O почти ортогональны друг другу; торсионныеуглы S–C–C–O в сультамах 183a,b, 184b и 189 составляют –3.2, 88.8, 102.3 и 129.3°соответственно. Cвязь Cquat.–CO в сультаме 183a [1.506(1) Å] намного короче, чем востальных трёх соединениях (1.526–1.537 Å), длины других связей почти не зависятот размера циклов. Из сравнения сумм углов при атоме азота для сультамов 183a,b,184b и 189 (310.2, 325.3, 340.0 и 341.6° соответственно) следует, что степень пирамидальности атома азота уменьшается с увеличением длин углеродных мостиков.3.8.Синтез бензоаннелированных сультамов из 1-(метоксикарбонил)метансульфонанилидов путём внутримолекулярной реакции МихаэляЗадача синтеза бензоаннелированных шестичленных сультамов озаглавленнымспособом была привлекательна для нас по причине трудной доступности сультамовподобной структуры со связью CAr–N.