Автореферат (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 5

Данная схема пригодна длявследствиеполученияширокогокругаN-(тиетан-3-ил)анилинов99экспериментальной простоты и доступности исходных соединений.Сульфонамиды 98 легко окисляются 30%-ной H2O2 в AcOH при катализеNa2WO4, давая сульфоксиды 100 или сульфоны 101, в зависимости от условий.Сульфоксиды 100b,d получены в виде смеси диастереомеров в соотношении 7:3, гдепреобладает транс-изомер. Для синтеза сульфонов 101b,d требуется использованиебольшего избытка окислителя при комнатной температуре и длительного времени,причём в качестве исходных могут быть взяты как тиетаны (98d), так и сульфоксиды(100b).20XC6H4N2-Ns30% H2O2 (3 eq.),Na2WO4, AcOH,XC6H4010 °C, 1 hS ON2-Ns100b,d30% H2O2 (>5 eq.),Na2WO4, AcOH,XC6H4Ort, 48 hNSSO2-Ns101b,d98b,d(yield, %)X4-MeO 100b (93) 101b (68)a100d (97) 101d (82)4-ClaFrom 100b, rt, 24 hУдаление 2-Ns-группы с атома азота сульфоксидов 100b,d и сульфонов 101b,dоказалось успешным только для сульфонов.

С сульфоксидами реакция протекала сложно, что, возможно, связано с восстановлением сульфоксидной функции тиолятами.ConditionsArON2-NsOConditionsSArNHSOO101b,d102b,d102 (yield, %)PhSH, K2CO3, DMF102b (79)4050 °C, 1 hHSCH2CO2H, K2CO3, 102d (42)DMF, 7080 °C, 4 hК сожалению, предложенный нами подход остался пока безуспешным длясинтеза N-(тиетан-3-ил)алкиламинов.2.6. Тиетанилирование других N-нуклеофиловИз пригодных для N-тиетанилирования гетероциклических соединений следуетотметить сравнительно кислотные изатины 103, которые дают приемлемый выходпродуктов 104. За исключением чувствительного к щелочному гидролизу 5-нитроизатина, сопоставимые результаты получены из изатинов с заместителями различныхтипов.OClORSNHOKOH, H2Ort, 20 hN41a104103OOSNH105OClOR2234%, 4 examplesONaHCO3, H2Ort, 20 hSSOSNS12%41a106OСильно кислотный сахарин (105) неожиданно также оказался способен даватьпродукт N-тиетанилирования 106, хотя и с низким выходом.

Соединение 106чувствительно к щелочам, расщепляющим связь CO–N, и для его полученияпотребовалось применение NaHCO3.21KOH, H2Ort, 48 hClArNHCNArSSN3476%, 11 examplesCN41a10730% H2O2 (10 eq.),Na2WO4 (cat.)AcOH, rt, 15 h108108ArOSNOCN109: Ar = Ph (86%)Ar = 2,6-Me2C6H3 (75%)Наконец, неплохие результаты дает тиетанилирование арилцианамидов 107,анионы которых легко генерируются в щелочных средах, и к тому же практически неимеют стерических помех алкилированию. Получены тиетаны 108 с разнообразнымизаместителями в арильном ядре, включая акцепторные и экранирующие.

На двухпримерах продемонстрирована возможность их гладкого окисления до сульфонов 109.2.7. Взаимодействие (-галогеналкил)тииранов с литийорганическимисоединениями – неожиданная новая реакцияРасполагая информацией о том, что эпитиохлоргидрин (41a) дает в реакции слитийорганическими соединениями специальной природы продукты формальногозамещения атома хлора*, мы заинтересовались возможностью получения подобнымспособом широкого круга тииранов.В связи с этим нами было изучено взаимодействие тииранов 41a,b спростейшими литийорганическими реагентами в Et2O.

Выяснилось, что n-BuLi (110a)и PhLi (110b) реагируют с 41a быстро при умеренном охлаждении, в то время какMeLi (110c) реагирует медленнее и только в присутствии DABCO. Единственныминизкомолекулярными продуктами этих превращений совершенно неожиданнооказались соответствующие аллилсульфиды 111a-c, выход которых был невелик. Из(бромметил)тиирана (41b) сульфид 111b получался заметно лучше.XRLiRSS110a-cR (RLi)Et2Oconditions111a-c41a,bDPhLi110bBrDS41b-d2Et2O, 0 ° CDXn-Bu (110a)Ph (110b)Ph (110b)Me (110c)conditions 111 (yield, %)Cl30 °CCl10 °CBr10 °CCl DABCO, 0 °CDDPhS111b-d2111a (30)111b (30)111b (60)111c (37)PhSD(95:5)111'b-d2Дейтерированый эпитиобромгидрин (41b-d2) реагирует с PhLi с образованиемсмеси аллилсульфидов 111b-d2 и 111'b-d2 в соотношении 95:5.

Это означает, чтомеханизм образования 111b не является строго единственным, по крайней мере, вслучае использования тиирана 41b, но побочный путь играет незначительную роль.________________* Ongoka P., Mauzé B., Miginiac L. // Synthesis. 1985. P.

1069–1071.Шустова Т. В. Синтез // Изв. АН КазССР, сер. хим. 1982. С. 62–64.22Диастереомерные тиираны 47a,b взаимодействуют с PhLi стереоспецифично собразованием кротилфенилсульфидов 112a,b. Наблюдаемя стереоспецифичностьуказывает на вероятное формирование продуктов 112a,b из конформеров с антиперипланарным расположением связей во фрагменте S–C–C–Cl. Правда, вопрос обобязательном участии ат-комплексов остается открытым, поскольку не исключен иполностью синхронный процесс и без их участия.

Так или иначе, стереохимияпревращения позволяет отвергнуть другой тип механизма, включающего циклическоепереходноесостояние.Возможностьпредварительногоодноэлектронноговосстановления молекулы (-галогеналкил)тиирана, также не учитывается.Cl110b, Et2O, 25 °CMe47aHCl47bS112bSHClS47aPhSMeH112aClMePh LiHMeMePhSPhS44%Ph LiMeHH112a110b, Et2O, 25 °CMeMePhS62%S112b47bЕдинственным продуктом, выделенным из реакции тиирана 51 с PhLi, оказалсяметаллилсульфид 113, а тризамещённый гомолог 54 вел себя и в этой реакциианомально, давая смесь сульфидов 114 и 115 с небольшим общим выходом.Образование соединений 111'b-d2 и 115 проще всего объяснить десульфированиемсоответствующих (-галогеналкил)тииранов с образованием пары тиоляталлилгалогенид и последующим их взаимодействием.MeSMeClMe51Cl110b, Et2O, 10 °CMePhS45%113110b, Et2O, 10 °CPhSS54MeMe114 (28%)MePhS115 (14%)MeХотя упомянутые выше аллилсульфиды были выделены препаративно,синтетическая значимость этого невелика, если иметь в виду тривиальныеальтернативы, состоящие в алкилировании тиолятов аллилгалогенидами или вовзаимодействии тех же литийорганических реагентов с аллилдисульфидами.Продукты формального замещения хлора с сохранением тииранового цикланаблюдались при взаимодействии 41a с более ионным BnLi, а также с MeLi прикатализе CuI, однако эти реакции протекали сложно и в них образовывалисьразличные побочные продукты.23Таким образом, хотя первоначально намеченная цель разработки общегопрепаративного способа получения тииранов из 41a и его аналогов («тииранов изтииранов») не была достигнута, полученная при исследовании проблемыинформация, на наш взгляд, представляет интерес.3.

Синтез сультамов на основе -замещённых метансульфонамидов3.1, 3.2. Общие положения и постановка задачиЦиклодиалкилирование вторичных сульфонамидов, имеющих дополнительныйC-нуклеофильный центр за счет присутствия карбанион-стабилизирующей акцепторной (EWG) группы, алифатическими дигалогенидами, представлялся нам новымперспективным путём синтеза сультамов. Выбор подходящих для этого сульфонамидов определялся, главным образом, доступностью соответствующих предшественников – сульфонилхлоридов с EWG-группой в -положении, в то время как выборзаместителя на атоме азота выглядел достаточно произвольным. В качестведиэлектрофилов предполагалось использовать дигалогениды простого строения содинаковыми или различными атомами галогена.3.3.

Выбор объектов исследования и синтез исходных сульфонамидовСульфонамиды с EWG-группой в -положении получены взаимодействиемсоответствующих сульфохлоридов с аминами. Наиболее доступные сульфохлоридыподходящей структуры содержали сильно акцепторную сложноэфирную группу илислабо акцепторный арильный заместитель, конкретные представители синтезированыв соответствии с известными методиками.

Для изучения циклоалкилированияизначально предполагалось использовать вторичные сульфонамиды разной природы.Однако выяснилось, что взаимодействие сульфохлорида MeOCOCH2SO2Cl (134a) саминами протекает без аминолиза сложноэфирной группы только в случае анилинов.Сульфонилирование последних обычно проводили с присутствии пиридина в MeCNили N-метилморфолина в CH2Cl2 при слабом нагревании. Некоторые осложнениявозникали иногда при сульфонилировании пространственно затрудненных анилинов.Таким путём был синтезирован большой набор (более 30 представителей)сульфонанилидов с алкоксикарбонильной или арильной группой в -положении.3.4.Алкилированиеициклоалкилированиедополнительной CH-кислотной группойсульфонамидовсВ предварительных опытах по взаимодействию MeOCOCH2SO2NHPh (136a) сбензилхлоридом или аллилбромидом в системе K2CO3-DMF (условиях Уайта)установлено, что хотя N-алкилирование 136a протекает быстрее, оно можетсопровождаться и С-алкилированием.Как мы и надеялись, реакция сульфонанилидов 136 и 137 с 1,2-дибромэтаном всистеме K2CO3-DMF действительно приводит к целевым сультамам 142 и 143соответственно.

Поскольку разбавление, как правило, благоприятствует обычнымциклизациям, мы использовали низкую концентрацию 136 или 137 (порядка 0.07 М),однако при очень медленном добавлении 1,2-дибромэтана (более 3 ч при типичноммасштабе опыта порядка 5 ммоль) её можно повысить в 2–3 раза без ущерба выходу.24OArOSNHCO2R2R1136 (R1 = H, R2 = Me)137 (R1 = Me, R2 = Et)BrCH2CH2BrK2CO3, DMF, 7075 °COArOSN1886%, 13 examplesCO2R2R1142 (R1 = H, R2 = Me)143 (R1 = Me, R2 = Et)В случае сульфонамидов 136 для завершения реакции в среднем требуетсянесколько часов, но процесс весьма чувствителен к электронным эффектамзаместителей в анилиновом ядре: присутствие акцепторных групп (4-CO2Et) егосильно тормозит и ведет к резкому падению выхода сультама 142g, что очевидносвязано с уменьшением нуклеофильности сульфонамидат-аниона.