Автореферат (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 4

Для 41bситуация немного меняется, и здесь возникает реальная конкуренция двухмеханизмов замещения галогена.Диастереомерные (1-хлорэтил)тиираны 47a,b в аналогичных условиях стереоспецифично дают диастереомеры 56a,b, в случае дизамещённого тиирана 51 требуется кипячение с обратным холодильником без растворителя, а тризамещённыйгомолог 54 вообще не реагирует с морфолином даже в таких жёстких условиях.15Clmorpholine, NaHCO3C6H6, reflux, 3 hMe47aMe47bMeS51MeClNSmorpholinereflux, 30 minO56a38%SHSmorpholine, NaHCO3C6H6, reflux, 3 hClN43%SHMe56bON30%OMeS572.3. Взаимодействие (-галогеналкил)тииранов с N,N'-диметилэтилендиамином: единство и борьба противоположностейХорошо известно, что при взаимодействии эпихлоргидрина (39a) свицинальными 1,2-бинуклеофилами после замещения галогена обычно следуетвнутримолекулярная циклизация интермедиата с образованием шести- или (и)семичленных гетероциклических продуктов.

В то же время, для эпитиохлоргидрина(41a) подобные превращения вообще не были известны, в связи с чем мы изучиливзаимодействие 41a и его гомологов с N,N'-диметилэтилендиамином (68).ClSMeNHCH2CH2NHMe (68)toluene, reflux, 8 hMeN58% (69/70 = 2:1)NMe41aMeNSHSH69NMe70Реакция 41a с 68 в кипящем толуоле привела к смеси соединений 69 и 70 всоотношении 2:1.

В терминах правил Болдуина образование продуктов 69 и 70отражает конкуренцию 6-exo-tet- и 7-endo-tet-циклизаций соответственно. Ещёкорректнее здесь рассматривать тип координации оксирановых атомов углерода какпромежуточный между тетрагональным и тригональным, и для такого вариантаправила предсказывают благоприятное образование продукта 6-exo-циклизации 69. Вкачестве противодействующего фактора, способствующего образованию изомера 70,выступает предпочтительность нуклеофильного раскрытия алкилтииранов у менеезамещённого атома углерода в соответствии с правилом Красуского.В балансе сил, определяющих кинетику образования изомеров 69 и 70, имеютсяи энтальпийные (энергия напряжения при необходимых углах атаки нуклеофила,стерическая доступность), и энтропийные (размер цикла, конформационноеповедение, сольватация) составляющие.

Баланс этот весьма шаткий, и насоотношение изомеров может сильно влиять введение дополнительных заместителей.Это видно на примере взаимодействия диамина 68 с тииранами 47a,b и 51,которое протекает, давая в каждом случае единственный продукт. В этих реакциях изтииранов 47a,b получаются исключительно производные пиперазина 72a,b, посколькупри внутримолекулярном раскрытии тииранового цикла в интермедиатах 71a,bправило Красуского утрачивает актуальность. Эти процессы стереоспецифичны, иконфигурации стереоизомеров 72a,b следуют из механизма их образования.16Cl68toluene, reflux, 8 hMeHMeSNMeSH60%NMe71a47aCl68toluene, reflux, 8 hMeHMeNNHMeMeSSH63%NMe71b47bMeMeN68toluene, reflux, 8 hCl20%SMeSH72bMeSHNMe5172aSHMeNNHMeNMeMe73В аналогичном превращении тиирана 51 нуклеофильная атака на четвертичныйатом углерода тииранового цикла невозможна, и производное 1,4-диазепана 73является единственным продуктом, хотя выход его невелик из-за преобладаниямежмолекулярных процессов.

Тризамещённый тииран 54 с диамином 68, как и сморфолином, не реагирует.2.4. Взаимодействие (-галогеналкил)тииранов с фенолами. Конкуренциязамещения галогена и тииран-тиетановой перегруппировкиИзвестно, что взаимодействие эпитиохлоргидрина (41a) с фенолятами можетприводить либо к арилтиоглицидиловым эфирам, либо к 3-арилокситиетанам, причёмв определенных условиях оба процесса могут протекать конкурентно. Учитываяизложенное выше, механизмы обоих превращений по отдельности установлены. Вдополнение, имея в распоряжении тииран 41a-d2, мы получили возможностьпроверить кинетическую независимость образования тиирана 77 и тиетана 79 из 41a иPhONa в условиях, когда они образуются одновременно, иными словами, вопрос овозможности раскрытия 1-тиониабициклобутана (78) не только по диагональной, но ипо боковой связи C–S.OPhPhO_S_S787977b-d2DSDS41aOPhSS77DDSOPh79-d2Cl_PhO DPhOPhOClDClCl_DS41a-d278-d2D17PhOD_DOPhS77a-d2В смеси 77 и 79 (5:2), образующейся из 41a-d2 и PhONa в 85%-ном EtOH,идентифицирован только изомер 77a-d2, но не 77b-d2.

Этот результат исключаетраскрытие катиона 78 по боковой связи C–S, как того, наверное, и следовало ожидать.Очень своеобразно реагируют с PhONa диастереомерные тиираны 47a,b. Так, вбезводном EtOH из эритро-изомера 47a получается только тиетан 80a, в то время какпродуктом реакции трео-изомера 47b оказывается только тииран 81b.ClH47aOPhPhONa, EtOHreflux, 2 hMeSS28%ClPhOMe_PhOS81aOPhClHS_Me_Cl47b81bPhOSMe42%OPhSS80a82aPhONa, EtOHreflux, 30 minMeMeMe_OMe82b80bПо сравнению с 41a, внутримолекулярное замещение хлора в 47a несколькооблегчается вследствие потери части вращательных степеней свободы исходногосостояния. С другой стороны, конфигурация образующегося при этом катиона 82a спсевдоэкваториальной Me-группой благоприятна и содействует ионизации 47a.Последующая атака фенолята на 82a приводит к тиетану 80a, образование которого из47a оказывается стереоспецифичным.

На скорости межмолекулярной реакции 47a,b сPhONa присутствие метильной группы сильно сказываться не должно независимо отконфигурации. В результате склонность к тииран-тиетановой перегруппировке для47a настолько больше, чем для 41a, что тиетан 80a оказывается доминирующим дажев EtOH, чего для 41a не наблюдалось никогда.Для 47b резко сказывается невыгодность псевдоаксиальной ориентации Meгруппы в катионе 82b, вследствие чего в EtOH образуется только тииран 81b. Тиетан80b с примесью около 10% 81b удалось получить только в 50%-ном водном MeOH.MeSMeClMeClPhONa, 96% EtOHreflux, 40 min61%51OPhS83MeOPhPhONa, aq. EtOHrefluxMeSS54Me84MeMeSMeSMe85Тииран 51 реагирует с PhONa в EtOH, давая производное тиетана 83. Этотрезультат ожидаем, поскольку 2,2-дизамещённые тиираны раскрываются значительнотруднее, чем монозамещённые, а внутримолекулярное замещение хлора в молекуле51, наоборот, должно протекать легко из-за гем-диалкильного эффекта.Тризамещённый тииран 54 реагирует с PhONa в водном EtOH с образованиемсмеси тиетана 84 и пренилдисульфида (85), соотношение которых мало зависит отсостава растворителя.

При этом отсутствие продукта с тиирановым циклом выглядитнормально, если иметь в виду пассивность тиирана 54 в реакциях с аминами, однакопродукт 85 необычен, поскольку его образование отвечает формальному18восстановлению 54 в отсутствие явного восстановителя. Мы связываем это сгало(тио)фильной атакой основания на 54, однако детальным механизмом этогопревращения не располагаем.Препаративное значение взаимодействия (-галогеналкил)тииранов с феноламинаиболее велико для синтеза 3-арилокситиетанов хотя бы по причинебезальтернативности. Этим путём из 41a и фенолов ранее была синтезирована серияподобных тиетанов, в которой, однако, практически отсутствовали представители ссильно акцепторной группой в ароматическом ядре.

Вместе с тем, 3-арилокситиетаныс такими (CO2R, CHO, NO2) заместителями в ядре являются перспективнымибилдинг-блоками для получения производных именно с участием этих групп. В связис этим из 41a и соответствующих фенолов нами был синтезирован набор 3арилокситиетанов указанного типа.KOH, H2O, rt, 48 horNaOH, aq. MeOH4555 °C, 2 hHOClOXSX = NO2, CHO, CO2Me1969%, 8 examples41aXS882.5. Взаимодействие (хлорметил)тиирана с сульфонамидами. Синтез исвойства N-(ариламино)тиетановСульфонамиды с NH-группами по свойствам напоминают фенолы, чтоопределяетсяблизкимизначениямиконстанткислотностианалогичныхпредставителей этих классов соединений. В целом, сульфонамиды и фенолы сходнымобразом ведут себя, например, в реакциях алкилирования, однако значительныйобъём сульфонильной группы способен порой создавать стерические помехи атакеатома азота.Но, в отличие от взаимодействия с фенолами, реакции 41a с сульфонамидами влитературе вовсе не встречались и привлекли наше внимание.

Предварительныеопыты с сульфонамидом 89c в присутствии KOH и при нагревании показали, что вEtOH образуется тииран 90c, в воде – тиетан 91c, а в MeOH – их смесь в соотношении1:5. Выход продуктов невысок из-за образования олигомеров, количество которыхменьше при работе с разбавленным раствором KOH при комнатной температуре, иименно эти условия и были использованы далее.RSO2NR'90a-fSKOH, H2Ort, 10 hClKOH, EtOHrt, 10 h41aRSO2NHR'R'NRO2SSS89a-f91a-f19RR'PhPhPhPhMeMeHBn4-MeOC6H44-O2NC6H44-MeOC6H4Naphth-1-ylProduct (yield, %)90a (0)90b (10)90c (38)90d ( 0)90e (34)90f (0)91a (25)91b (5)91c (62)91d (30)91e (56)91f (25)Замена на атоме азота фенилсульфонильной группы на мезильную малоотражается на результате.

Напротив, влияние другого заместителя сказывается резко,причём гораздо сильнее на выходе тииранов 90, чем тиетанов 91. Так, из первичного(89a) и N-бензилсульфонамида 89b продукты 90b и 91a,b удалось выделить лишь снебольшим выходом, а соединение 90a получить вообще не удалось. Рольэлектронных эффектов в «анилиновом» ядре велика: в то время как из производных панизидина 89c,e оба типа продуктов получаются успешно, из нитрозамещённогосульфонамида 89d тииран 90d не получается, хотя выход тиетана 91d все ещёостается приемлемым. Аналогичная ведет себя сульфонамид 89f с 1-нафтильнойгруппой, где стерические помехи гораздо сильнее отражаются на скорости раскрытиятииранового цикла 41a с нарастающей координацией в переходном состоянии,нежели на скорости рекомбинации с катионом 78 – стадии, которая не определяетскорость реакции в целом.Судя по всему, зависимость скорости тиетанилирования сульфонамидов от ихкислотности имеет колоколообразный характер в связи с тем, что по мере увеличениякислотности нарастает концентрация сульфониламидат-аниона, однако падает егонуклеофильность.Сульфонамидная группа N-(тиетан-3-ил)сульфонанилидов трудно подверженадальнейшим превращениям, и её кислотный гидролиз, направленный на получениеранее не описанных N-(тиетан-3-ил)анилинов, требует слишком жёстких условий,несовместимых с присутствием тиетанового фрагмента.

Тем не менее, идея синтезапоследних оказалась вполне реализуемой благодаря известной методике расщепления2-нитробензолсульфонамидов тиолятами (тиофенолятами) в крайне мягких условиях.Используя эту методологию, нам удалось синтезировать ряд N-(тиетан-3-ил)анилинов99, исходя из соответствующих 2-нитробензолсульфонанилидов 97.2-NsNHAr97ClS41aKOH, H2Ort, 4872 hArS2644%,6 examplesPhSH or HSCH2CO2HK2CO3, DMF4050 °C, 11.5 hN98SNs-26086%,6 examplesNHAr992-Ns = 2-O2NC6H4SO2Сульфонамиды 98, за исключением производного 4-нитроанилина, кислотностькоторого, по-видимому, лежит выше интервала благоприятных значений, получены сприемлемыми выходами. Удаление 2-Ns-группы тиофенолятом протекало в целомгладко, за исключением производного 3-нитроанилина, где потребовалосьиспользование более активного тиогликолята калия.