Автореферат (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 3

Производные пирроло[2,1-b]тиазолаR1R2MeMeS1b,cMeC6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 hN22a: R2 = H (trimer)22b: R2 = MeC6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 h22aS54%R2SMeMeMeNR123a-dR1R2 23 (yield, %)HMeHMeHHMeMeHMeHSMeHNH1d(3a,4a,8a)-23e1023a (75)23b (58)23c (72)23d (35)SMeMeHNH(3a,4a,8a)-23e(6:1)В отличие от гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинов, гексагидропирроло[2,1-b]тиазолы до начала наших исследований не были описаны в литературе.

Оказалось, чтосоединения 23a-e этого класса легко получаются из 1-пирролинов 22a,b. Аддуктыметилтиирана 23b,d образуются со значительно бóльшим (≥ 9:1) преобладаниемизомера с цис-расположением 2-Me группы и ангулярного заместителя по сравнениюс тем, что имело место для соединений 18e,j,l – объяснение этому дано выше.Любопытно, что трициклический продукт 23e (в отличие от 18n) получен в видесмеси (3a,4a,8a)- и (3a,4a,8a)-эпимеров в соотношении 6:1, конфигурациикоторых были отнесены при помощи комплексаметодовспектроскопииЯМР.Попыткаопределения конфигурации основного изомера23e путём РСА пикрата привела к весьманеожиданному результату.

Фракция, полученнаядвукратной кристаллизацией из EtOH, оказаласькомплексом(3a,4a,8a)-23e·(3a,4a,8a)23e·2С6H3N3O7, и, таким образом, вместоочистки основного изомера имело местообогащение образца минорным. Определитьконфигурацию основного изомера это не позволило, но дало возможность увидетьгеометрию обоих протонированных изомеров 23e. Подобное явление, по-видимому,представляет собой большую редкость.Поскольку тример 1-пирролина (22с) термически нестабилен, простейшийгексагидропирроло[2,1-b]тиазол 23f получен нами путём меркаптоэтилированияаминоацеталя 24с, последующего кислотного деблокирования альдегидной функции всоединении 25с и самосборкой в 23f при подщелачивании.EtO(CH2)nNH2OEt25c1a, C6H660 °C, 24 hEtOOEt24a-c1. 2 N HCl, 60 °C, 24 h2. K2CO357%(CH2)nNHCH2CH2SHn 25 (yield, %)12325a-c25a (45)25b (37)25c (45)SNN22c23fМы пытались решить даже более общую задачу синтеза серии конденсированных тиазолидинов с аннелированными циклами разного размера, для чегополучили аминотиолы 25a-c.

Однако обнаружилось, что так получается лишьсоединение 23f, а в остальных случаях образуются только полимерные продукты.1.5.4. Трициклические и более сложные производныеИнтересной выглядела проблема присоединения тииранов к бициклическимиминам со связью C=N в узловом положении, из которых мы хотели использоватьизвестные гомологи 26a-c, а также не описанный ранее напряжённый имин 26d.Взаимодействие иминов 26a-c с тииранами 1a,b привело к трициклическимаддуктам 27a-f с удовлетворительными выходами, которые наиболее высоки для27e,f, полученных из имина 26c с напряжённой связью C=N.

В реакции с самим11тиираном 1а продукты 27a,c выделены в виде единственных диастереомеров, а соединение 27e представляло собой смесь эпимеров в соотношении 5:1. Аддукты метилтиирана 27b,d получены в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 5:1 и 10:1соответственно, а соединение 27f оказалось смесью трёх диастереомеров в соотношении 15:3:1. По-видимому, стереоизомерия соединений 27b,d обусловленаразличной ориентацией метильной группы, а не строением трициклического ядра.(CH2)mR(CH2)nC6H6, EtOH (2:1) (CH2)m100 °C, 12 hS1a,b27a-fR1. 3 N HCl,NH2reflux, 1 h2.

KOHOm n221122NSN26a: m = n = 226b: m = 1, n = 226c: m = 2, n = 1(CH2)nR27 (yield, %)2 H2 Me2 H2 Me1 H1 Me27a (46)27b (52)27c (50)27d (51)27e (80)27f (87)NO30a26dПолучить имин 26d стандартным способом из аминодиоксолана 30a нам неудалось и потому мы не смогли использовать его для синтеза соединений 27g,h стремя пятичленными циклами.

Но их все же удалось получить путём меркаптоалкилирование аминокеталя 30a, причём соединение 27g выделено в виде единственногодиастереомера, а гомолог 27h – в виде смеси эпимеров в соотношении 3:2.Аналогично из соединения 30b, представляющего предшественник имина 26a, быливновь синтезированы продукты 27a,b.1. C6H6, reflux, 3 h2. 3 N HCl,100 °C, 30 min, (CH2)mRthen KOH(CH2)nNH2(CH2)mOm n(CH2)nNSSO1a,b30a,b27a,b,g,hR1 1 H1 1 Me2 2 H2 2 Me30 27 (yield, %)30a30a30b30b27g (30)27h (47)27a (30)27b (35)RВыходы соединений 27a,b, полученных последним способом, уступали выходамтех же веществ, синтезированных из имина 26a.

Однако диастереомерный состав 27b,полученного обоими способами, оказался идентичным. И хотя промежуточныепродукты раскрытия тииранов 1a,b аминами 30a,b не выделяли, крайне маловероятно,что их образование из 1b и 30b протекает с таким же соотношением диастереомеров,что и присоединение 1b к 26a.HHNS(7aR*,11aR*)-27aNS(7aR*,10aS*)-27cHNS(6aR*,9aS*)-27gКонфигурации единственных стереоизомеров (7aR*,11aR*)-27a и (6aR*,11aS*)27g определены из их спектров 1H ЯМР.

Различие в конфигурациях 27a и 27gочевидно связано с тем, что в первом случае определяющим является транс12сочленение декагидрохинолинового фрагмента, в то время как во втором явновыгодно цис-сочленение пирролидинового цикла с каждым из остальных.Определить конфигурацию соединения 27cиз спектров ЯМР мы не смогли, однако этоудалось сделать при помощи РСА пикрата,который довольно неожиданно показал, что речьидет об (6aR*,11aS*)-изомере.

Рациональнымобъяснением смены конфигурации при переходеот соединения 27a к весьма близкому аналогу 27cмы не располагаем. Из этого следует, что с точкизрения стереохимии присоединение тииранов киминам может протекать сложнее, чем этопредставлялось в простых случаях.В дополнение к приведенным выше примерам, из имина 37, полученногосемистадийным синтезом из 6-метокситетралин-1-она, нами были синтезированы (±)8-изо-3-метокси-17-тиа-14-азаэстра-1,3,5(10)-триены 38a,b.Диастереоселективность образования 38a,b весьма высока (de > 90%).Принадлежность основного диастереомера 38a к 8-изо-ряду следует из данных РСАэтого соединения.2. (-Галогеналкил)тиираны: получение, свойства и использование всинтезеВ отличие от эпихлоргидрина (39a), эпитиохлоргидрин (41a) реагирует с N-, O- иS-нуклеофилами, порой даже одними и теми же, с образованием продуктов двухразных типов – тииранов или (и) тиетанов, проявляя особый тип двойственнойреакционной способности.NuSNu ClClSNu Cl SNu41aОба варианта были хорошо известны до начала наших исследований.

Былопонятно, что тиетаны получаются вследствие так называемой тииран-тиетановойперегруппировки, протекающей исключительно в водных средах через стадиюсольволитического образования катиона 1-тиониабициклобутана (78) с последующимулавливанием его нуклеофилами. Но относительно образования продуктов стиирановом циклом было неясно, идет ли оно путём прямого замещения хлора илипосредством раскрытия-перемыкания тииранового цикла аналогично тому, какобычно реагирует эпихлоргидрин (39a).13Поэтому одной из задач данного раздела было исследование особенностеймеханизмов превращений 41a, однако не менее важными направлениями стали поискновых представляющих синтетический интерес реакций, а также получение иисследование свойств совершенно не описанных в литературе гомологов 41a.2.1.

Получение (-галогеналкил)тиирановЭпитиогалогенгидрины 41a,b синтезированы нами из соответствующихэпигалогенгидринов 39a,b через сульфаты S-(2-гидроксиалкил)изотиурония 40a,b.(NH2)2CSaq. H2SO4810 °C, 1.5 hXOXOH40a (X = Cl): 7281%40b (X = Br): 74%39a,baq.

K2CO3, rt, 1.5 hSC(NH2)20.5SO24XS41a (X = Cl): 7983%41b (X = Br): 61%40a,b41a,bЭта известная методика достаточно универсальна и обеспечивает высокуючистоту тииранов, что является её важнейшим достоинством. Поэтому такимспособом далее нами были получены и другие (-галогеналкил)тиираны.DCOClXLiAlD4, Et2OX43a (X = Cl): 79%43b (X = Br): 61%X42a,bKOHCD2OHXXD39a-d2 (X = Cl): 63%39b-d2 (X = Br): 80%43a,bO39a,b-d2Das for 41a,bX41a-d2 (X = Cl): 45%41b-d2 (X = Br): 29%over 2 stepsDS41a,b-d2ClCl2, CCl4, 20 °CMeOHMe42%44aClaq.

KOH1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O2. K2CO3, H2OMe47%46aH48OHClMeHMe42%45b44b46%46bH1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O2. K2CO3, H2OO47a (de > 95%)Cl2, CCl4, 20 °COHMeSClMe82%Claq. KOHCl40%ONaBH4, Ni(OAc)24H2OEtOH, rtMeOH45a41%OHClClMeHS47b (de 88%)Важные для исследования механизмов дейтерированые аналоги 41a,b-d2синтезированы из 2,3-дигалогенпропионилхлоридов 42a,b, а диастереомерные(1-хлорэтил)тиираны 47a,b, которые оказались весьма удобными и удачными14объектами для исследования стереохимических аспектов превращений, получены поприведенной выше схеме. В её основе лежит транс-стереоспецифичное хлорированиедиастереомерных кротиловых спиртов 44a,b, приведшее к индивидуальномудиастереомеру эритро-дихлоргидрина 45a и трео-изомеру 45b с de ~75%.Дальнейшие превращения соединений 45a,b также стереоспецифичны исопровождаются обращением конфигурации одного из центров хиральности накаждой стадии. Возрастание величины de при получении трео-(1-хлорэтил)тирана(47b) из дихлоргидрина 45b суть следствие очистки конечного продукта.Наконец, гомологи 51 и 54 с иным типом замещения синтезированы следующимобразом:1.

NBS, H2O2. 50% NaOHMeH2CCl49CO2MeClMe61%ClO1. MeMgI, Et2O10 °C, 30 min2. 50% KOH26%51ClOClS1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O2. K2CO3, H2OMe40%52Me50MeCl1. SC(NH2)2, H2SO4, H2O2. K2CO3, H2OMe53ClMe20%S542.2. Взаимодействие (-галогеналкил)тииранов с морфолином. Механизмзамещения галогенаИзвестная ранее реакция эпитиохлоргидрина (41a) с морфолином былоиспользовано как удобная модель для установления механизма замещения галогена в41a и гомологах. Как оказалось, в результате из 41a-d2 образуется исключительносоединение 55a-d2 с перемещением метки, тогда как в случае 41b-d2 в незначительномколичестве возникает и продукт прямого замещения брома 55b-d2.DXDS41a-d2 (X = Cl)41b-d2 (X = Br)Dmorpholine, NaHCO3C6H6, reflux, 3 hDDNNS40%55b-d2 / 55a-d2 = 0 (X = Cl)55b-d2 / 55a-d2 = 0.1 (X = Br)O55a-d2ODS55b-d2Из этого следует, что взаимодействие 41a с морфолином протекает путёмраскрытия-перемыкания тииранового цикла, а не прямого замещения хлора.