Автореферат (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов), страница 2

Диссертационная работа состоит из введения,краткого обзора литературы по синтезу серосодержащих гетероциклов с участиемтииранов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов,списка цитированной литературы (307 наименований) и приложений. Она изложенана 274 страницах текста (не считая приложений), содержит 11 таблиц и 12 рисунков.5РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ*1. Производные тиазолидина из тииранов и азометинов, их аналогов илиэквивалентовПрисоединение тииранов по двойной связи C=N, приводящее к образованиюпроизводных тиазолидина, обнаружено в конце 1970-х годов на единичных примерах.Ключевыми вопросами при изучении этого превращения стали выявление егосинтетического потенциала и границ применимости, регио- и стереоселективности, атакже вероятного механизма.

В качестве объектов исследования были выбраныпростейшие тиираны: этиленсульфид (1a), метил- (1b) и 2,2-диметилтииран (1c), атакже циклогексенсульфид (1d).1.1. Ациклические иминыПоскольку алифатичекие альдимины обычно малостабильны, в качествепростейших иминов мы выбрали кетимины 2a и 2b. По аналогии с условиямимеркаптоалкилирования алифатических аминов, вначале мы использовали нагреваниесмеси реагентов в бензоле. Тиираны 1a-c медленно взаимодействуют с имином 2a при100 °С в закрытом сосуде, образуя тиазолидины 3a-c с выходом до 50%. Затем напримере соединения 3b было обнаружено, что выход можно повысить до 60%,используя в качестве растворителя безводную смесь C6H6-EtOH.Циклогексенсульфид (1d) присоединяется и имину 2b с образованиемпроизводного транс-октагидробензотиазола 3d с невысоким выходом.RC6H6100 °C, 1520 hMeNEtR'S3050%MeEtRR'SMeMe1,3a: R = R' = Hb: R = Me, R' = Hc: R = H, R' = Me3a-c2a1a-cNSHC6H6100 °C, 20 hMeMeNMe24%MeMeSH2b1dMeN3dУстойчивые, но довольно инертные N-бензилиденэтиламины в чистом бензоле стииранами не реагируют.

В смеси C6H6-EtOH (1:1) взаимодействие идет медленно, ноиспользование чистого EtOH приводит лишь к полимеризации тииранов.Тиазолидины 3e-n получены с умеренными выходами, причём аддукты метилтииранаобразуются в виде смеси примерно равных количеств цис- и транс-изомеров.RC6H6, EtOH (1:1)100 °C, 20 hXR'CH NEtEtR10 examples, 2553%SR'1a-cNS3e-n_______________* Номера соединений в автореферате соответствуют их номерам в тексте диссертации6XЭлектронодонорные заместители ускоряют, а акцепторные – замедляют этуреакцию, причём относительные константы скоростей линейно коррелируют с-константами заместителей в ароматическом ядре ( = –1.2; r = 0.98).

Это означает,что на лимитирующей стадии происходит нуклеофильное раскрытие тиирановогоцикла и формально имеет место необычное электрофильное присоединение по связиC=N имина. На самом деле, конечно, идет нуклеофильное присоединение к иминному(иммониевому) фрагменту, однако эта стадия не является лимитирующей.Параметры активации реакции тииранов 1a,b с PhCH=NEt (2c) при избыткепоследнего [H≠ (72±2 и 77±2 кДж/моль) и S≠ (–121±2 и –124±2 Дж/моль·K),соответственно] указывают на снижение скорости раскрытия тииранового цикла привведении алкильных заместителей за счет и энтальпийного, и энтропийного эффектов.Реакция весьма чувствительна к размеру заместителя на атоме азота. Так, замена 2c наPhCH=NPr-i снижает скорость присоединения 1a на порядок.1.2.РегиоселективностьтиирановприсоединениянесимметричнозамещённыхДля доказательства строения продуктов присоединения метилтиирана (1b) киминам мы получили аминотиол 4, структура которого следовала из известнойрегиоселективности нуклеофильного раскрытия несимметрично замещённыхалкилтииранов в соответствии с правилом Красуского.MeS1bEtNH2, C6H6100 °C, 4 h46%EtMeRR'2CO, reflux, 10 hNHEtSH4N3b: R = R' = Me (neat, 50%)3l: R = Ph, R' =H (in C6H6, 50%)MeSRR'3b,lПоследующая конденсация аминотиола 4 с Me2CO и PhCHO привела ктиазолидинам 3b,l, идентичным полученным из тиирана 1b и иминов 2a,c, причёмпродукт 3l также представлял собой смесь диастереомеров (1:1).

Таким образом,раскрытие цикла 1b в процессе реакции с иминами тоже происходит по правилуКрасуского. Очевидно, что для тиирана 1с это справедливо и подавно.1.3. Механизм присоединения тииранов по связи C=NПредлагаемый механизм реакции представлен для простоты на примеренезамещённого тиирана. В апротонных средах имеет место раскрытие тиирановогоцикла имином с образованием цвиттер-иона A, циклизация которого в тиазолидинпредставляется быстрой и вряд ли обратимой, поскольку рециклизация возможнатолько при протонировании, улучшающем нуклеофугные свойства атома серы.Ускорение присоединения тииранов к иминам в присутствии EtOH, на нашвзгляд, является следствием катализа, а не только сольватационных эффектов.Превращение имина в -этоксиамин B увеличивает нуклеофильность атома азотавследствие регибридизации и тем самым ускоряет раскрытие тииранового цикла собразованием аминотиола C, который отщепляет молекулу EtOH, вновь даваяцвиттер-ион A или его протонированный эквивалент.Для активных иминов реакция может протекать по обоим путям параллельно.По-видимому, интермедиат A или его протонированный эквивалент возникает и при7получении тиазолидинов конденсацией аминотиолов с карбонильными соединениями.Именно поэтому для соединения 3l, полученного двумя разными путями,соотношение дистереомеров одинаково.

Вероятно, диастереомерный составтиазолидинов, полученных обоими способами, формируется при термодинамическомконтроле.R"RRSNNR'R"R'SN_HR"SRR'AEtOHEtOHR"RR'NHR"SOEtRR'SHNOEtCB1.4. n-Сопряжённые аналоги иминовСтабилизирующее исходное состояние n-сопряжение неблагоприятноотражается на процессе присоединения тииранов. Путём взаимодействияацетальдоксима (5a) и ацетоксима (5b) с метилтиираном (1b) нам удалось получить снизким выходом лишь N-гидрокситиазолидины 6a,b.

Этот класс производныхтиазолидина ранее не описан.ROHMeNSMe5a,bOHC6H6, EtOH (1:1)100 °C, 1520 h5a,6a: R = H; 5b,6b: R = Me1bNMeSRMe6a (15%), 6b (12%)Незамещённый тииран (1a) дает в реакции с этими оксимами лишь олигомерныепродукты, а 2,2-диметилтииран (1c) реагирует слишком медленно. Ряд другихn-сопряжённых аналогов иминов (2-метокси-1-пирролин, 5-метил-1-этил-2-пиразолин и 1-ацетил-3,5,5-триметил-2-пиразолин) не реагируют с этиленсульфидом, а2-пиразолины с незамещённым «аминным» атомом азота меркаптоалкилируются поэтому атому.1.5. Циклические иминыРеакции с ними наиболее интересны, поскольку нацелены на получение бициклических конденсированных производных тиазолидина с атомом азота в узловомположении или их более сложных аналогов, трудно доступных иными путями.1.5.1.

Синтез производных гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинаЦиклические имины 21a-d гладко реагируют с тииранами 1a-d, образуягексагидротиазоло[3,2-a]пиридины и их более сложные аналоги 18a,e,f,i-n с выходамиот умеренных до очень хороших.8R3R1R3R42R3 R3C6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 hR4RNS21bSR1N21a: R3 = R4 = H (trimer)21b: R3 = Me, R4 = H21c: R3 = R4 = Me1a-cR1S18a,e,f,i-mMe MeC6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 hSHN69%1d18nMeMeS1bH2RR2R3R4 18 (yield, %)HHMe HMe MeHHMe HMe MeMe HMe MeHHHMeMeMeMeMeHHHHHHMeMeHC6H6, EtOH (3:2)100 °C, 20 hMe42%NN18a (63)18e (67)18f (50)18i (82)18j (90)18k (73)18l (79)18m (37)21dSMe19Видно, что почти не играет роли мономерная или тримерная природа альдимина,а также то, что объёмистые заместители у иминного атома углерода не препятствуютпротеканию реакции, в отличие от ситуации, когда они находятся на атоме азота.Приемлемый выход трициклического производного 19 получен даже прииспользовании сопряжённого кетимина 21d.Аддукты метилтиирана получены в виде смесей диастереомеров в соотношениипримерно 7:3 для 18e, 3:2 для 18j и 3:1 для 18l.

Таким образом, 2,3,4,5тетрагидропиридины, в отличие от ациклических иминов, реагируют с 1bдиастереоселективно. Для соединения 19 диастереоселективность настолько высока,что нам вообще не удалось наблюдать минорный эпимер, равно как и в случаесоединения 18n, полученного из циклогексенсульфида.1.5.2.Стереохимия образования и конформационноепроизводных гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинаповедениеИзвестно, что гексагидротиазоло[3,2-a]пиридины способны существовать в видесмеси конформеров A-C, состав которой зависит от типа замещениягетероциклического ядра.R'RHHинверсия NSNAконверсияциклаSR'RSNRNR'BCHцис-Сочленённая форма B менее выгодна по сравнению с транс-сочленённымконформером A, в котором отсутствуют син-аксиальные взаимодействия, а такжеконформером C, стабилизированным за счет аномерного эффекта, поэтому её вкладомв равновесие можно пренебречь во всех случаях.Для соединений 18a,e,f константа конформационного равновесия К = [C]/[A]может быть определена из спектров 1H ЯМР.

Измеренная нами этим путём длясоединения 18a величина К = 1.3 (C2Cl4, 303 K) практически совпадает с лите9ратурными данными. В молекулах 18d и 18f неизбежно возникают дестабилизирующие конформер С несвязанные взаимодействия одной из метильных групп саксиальным атомом водорода H5, вследствие чего этот конформер практическиисчезает. Эти же взаимодействия имеются для транс-эпимеров соединений 18b,e(конфигурация здесь и далее определяется относительно ангулярного заместителя, вданном случае H8a) и отсутствуют для цис-эпимеров. Поскольку для основногоэпимера соединения 18e К = 1.0, а для минорного К ≤ 0.1, можно утверждать, чтоосновной эпимер имеет цис-конфигурацию (R =H, R' = Me).Для соединения 18j с соотношением эпимеров 3:2 цис-конфигурацию основногоэпимера удалось доказать на основании ЯЭО.

Мы полагаем, что при образованииаддуктов метилтиирана вследствие меньших дестабилизирующих взаимодействиймежду метильной группой и циклическим спейсером (в данном случае –пиперидиновм циклом) экзо-переходное состояние (convex-TS) оказывается болеевыгодным, нежели эндо-переходное состояние (concave-TS).RS_ MeRS_ HHMeNNconcave-TSconvex-TSДиастереоселективность должна быть тем меньше, чем больше подвижностьэтого спейсера и может быть достаточно высокадля конформационно жёстких систем. С этойточки зрения основные эпимеры 18l, 19 такжедолжны иметь цис-конфигурацию.Соединение 18n получено в виде единственногодиастереомера, (4a,5a,9a)-конфигурация которого была доказана для его пикрата методом РСА.Катион протонированного 18n существует в кристалле в виде стереоизомера с транс-сочленениемпиперидинового и тиазолидинового циклов.1.5.3.