Диссертация (Исследование механизмов сенсорного дозирования (сенсорный гейтинг) с помощью слуховых вызванных потенциалов мозга человека), страница 5

Обнаружение выраженных эффектов d-амфетамина идругих фармакологических агентов на ретикулярные ядра таламуса, которыеспособствовали ослаблению СГ слуховой информации, позволяет ещё разподтвердить определённую роль таламуса в механизме сенсорного дозирования(Llinas et al., 1982).1.5. Медиаторы и рецепторы, вовлечённые в обеспечение механизмаподавления P50Бенес с коллегами показали, что у людей, страдающих шизофренией,имеются морфологические изменения в ГАМК-эргических интернейронах (Beneset al., 2001).

Были также получены свидетельства того, что экспрессия мРНК,24кодирующей изоформу глутаматдекарбоксилазы(67кДа) и являющейсяключевым ферментом в синтезе ГАМК, была снижена в дорсолатеральнойпрефронтальной коре у больных шизофренией (Akbarian et al., 1995). Учёныепоказали сниженную плотность непирамидных нейронов (также интернейронов)во II слое префронтальной коры у больных шизофренией (Benes et al., 1991).Бенес предположил, что кроме фактического уменьшения числа интернейронов,дефицит торможения в коре, отражающий механизм сенсорного дозирования,может возрастать и при дополнительном подведении дофамина к интернейронаму больных.Было показано, что существует несколько основных групп тормозныхинтернейронов.

Их разделяют по типам синапсов и медиаторам, которые онииспользуют. Первая группа нейронов – в качестве основного медиатораиспользует ГАМК, обычно у них встречаются аксо-соматические синапсы.Пирамидные нейронов тела клеток, которых оплетены аксонами, называюткорзинчатыми клетками – обнаруживаются в слоях III и IV. Эти нейроны такжеполучают таламические входы, и таким образом модулируют кортикальнуюактивность (Benes et al., 2001). Тормозные интернейроны второго типаформируют аксо-аксональные тормозные синапсы с пирамидными нейронами вслоях II-III (Benes et al., 2001).

В отличие от корзинчатых клеток, они формируютсинаптические связи с начальным сегментом аксонов пирамидных нейронов(Lewis et al., 2005; Somogyi et al., 1998). Такая организация связей позволяетнейронам второго типа очень жёстко контролировать выходящую информацию отпирамидных клеток (Lewis et al., 2005). Кроме того, это позволяет модулироватьответы других нейронов коры. К третьему типу тормозных интернейроновотносят клетки, формирующие аксо-дендритные синапсы. Они располагаются вслоях II-III и формируют синапсы с апикальными и базальными дендритамипирамидных клеток (Somogyi et al., 1981, 1982).

Подобная организация связейнеобходима для того, чтобы обеспечить процесс растормаживания пирамидных25клеток и ослабить чрезмерный тормозный синаптический контроль (Benes et al.,2001; Somogyi et al., 1998).Активность пирамидных клеток координируется балансом тормозных(тормозныепостсинаптическиепотенциалы–ТПСП)ивозбуждающих(возбуждающих постсинаптических потенциалов – ВПСП) входов, которыераспределены на поверхности всей клетки. ТПСП генерируются ГАМКэргическими интернейронами на пирамидных клетках.

В коре ГАМК-эргическиеинтернейроны взаимодействуют с пирамидными клетками и обеспечиваютмодулирование кортикальной возбудимости. Было продемонстрировано, чтодофамин оказывает подавляющий эффект на кортикальные ГАМК-эргическиеклетки (Retaux et al., 1991). Чрезмерная активация рецепторов к дофамину типаD2,можетприводитькторможениюГАМК-эргическихтормозныхинтернейронов и, следовательно, усилению возбудимости нейронов коры.Существует предположение о том, что антагонисты дофамина D2 увеличиваюткортикальное торможение, что и обуславливает их положительный эффект прилечении больных шизофренией. Было показано, что дофамин обладаетдвунаправленнымдействиемнаГАМК-ергическиеинтернейронывпрефронтальной области у крыс (Seamans et al., 2001).

В экспериментах дофаминвызывал начальное уменьшение ГАМК-эргической передачи к рецептору D2,следовавшей за более длительным увеличением передачи ГАМК к рецептору D1.Полученные результаты позволяют предполагать, что у животных антагонистырецепторов к дофамину D2 могут приводить к резкому уменьшению ГАМКэргической тормозной нейротрансмиссии в коре, а агонисты к рецептору D1могут вызывать длительное возрастание кортикального торможения.Важна и роль NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат рецепторов кглутамату). NMDA-рецепторы были обнаружены в больших количествах наповерхности ГАМК-эргических интернейронов и показано, что их активацияприводит к тоническому тормозному контролю над пирамидными нейронами26(Olney et al., 1995).

Было предположено, что гиперфункция NMDA-рецепторовможет приводить к нейротоксичности, и вызывать повреждения в коре (Ellison etal., 1994). Эти повреждения, по мнению авторов, могут далее приводить к болеезначительнымнейрональнымразрушениями,какследствие,вызыватьпостоянный дефицит подавления ответов на повторяющийся стимул. Такимобразом, гипофункция NMDA-рецепторов демонстрирует ещё один механизм,приводящий к нарушению центрального торможения.1.6. Р50 в клинических исследованияхНарушение механизма сенсорного гейтинга и предшествующего вниманиюпроцессинга сенсорной информации имеют место при различных заболеваниях ирасстройствах ЦНС. Амплитуда всех компонентов ВП, в том числе и компонентаР50, меньше у пациентов больных шизофренией, нежели у здоровых людей (Javittet al., 1998; Nagamoto et al., 1989). Показатели СГ у больных шизофренией всреднем 20 – 25 %, т.е.

амплитуда ответа на С2 подавляется не более чем на 25%относительно амплитуды ответа на С1 (Ghisolfi et al., 2002). Показатели СГснижены примерно на 20%, по сравнению со здоровыми испытуемыми, уродственников пациентов больных шизофренией(Cadenhead et al., 2000; Clementzet al., 1997; Waldo et al., 1991; Yee et al., 1998).

Ухудшение СГ наблюдается и упациентов с шизотипичным расстройством личности (Cadenhead et al., 2000; Parket al., 2015). Ответ на второй стимул (С2) уменьшается на 28%, по сравнению сответом на С1, у больных с шизотипичным расстройством, в то время как уконтрольной группы ответ на С2 уменьшает более чем на 63%, по сравнению сответом на С1. Некоторые повреждения оказывают стимулирующее влияние накомпонент Р50, например, пациенты с повреждениями фронтальных областеймозга, показывают увеличение амплитуды компонента Р50, по сравнению сконтрольной группой (Alho et al., 1994).27Внимание исследователей и клиницистов привлёк тот факт, что компонентP50 у людей, страдающих шизофренией, является относительно устойчивым поотношению к их настроению и выполняемым ими когнитивным задачам (Adler etal., 1982; Jerger et al., 1992, Gutterman et al., 1992).

Следовательно, способностьмозга сдерживать или подавлять ответы на повторяющуюся или нерелевантнуюинформацию является критическим процессом. Этот механизм гарантирует, чтовысшие кортикальные центры не будут перегружены сенсорной информацией ибудут в состоянии эффективно обрабатывать стимулы.Изучение поведения компонента Р50 в двустимульной парадигме являетсяочень важным инструментом для понимания патофизиологии и генетическихфакторов, лежащих в основе шизофрении (Freedman et al., 1991).

В тоже время,было показано, что такое заболевание как эпилепсия не оказывает выраженноговлияния на СГ Р50. Большинство больных эпилепсией демонстрируют ВП,которые по своим характеристикам соответствуют норме, и подавлениекомпонента Р50 в двустимульной парадигме, используемой для изучения СГ, уэтих пациентов более 60%, что соответствует показателям СГ здоровыхиспытуемых (Boutros et al., 2006; Weate et al., 1995). СГ нарушается у взрослыхлюдей с диагнозом дефицит внимания / гиперактивность (Holstein et al., 2013).

Висследовании Холстена и коллег был обнаружен интересный факт: у людейстрадающих гиперактивностью значительно нарушается СГ, но остаётся в нормепроцесс торможения кондиционирующем стимулом (ТКС) (Prepulse Inhibition –PPI). ТКС – нейробиологический феномен, при котором слабый предварительныйстимул(кондиционирующий)затормаживаетреакциюорганизманапоследующий сильный звуковой стимул. Отсутствие нарушений у больныхгиперактивностью в парадигме PPI опровергает идентичность механизмов СГ Р50и ТКС. В то время как, некоторые заболевания: психические мании (Perry et al.,2001), обсессивно-компульсивное расстройство (Swerdlow et al., 1993; Hoenig etal., 2005), болезнь Хангтингтона (Swerdlow et al., 1995, 2001; Valls-Sole et al.,282004), синдром Турета (Swerdlow et al., 1994; Castellanos et al., 1996), аутизм (Perryet al., 2007), и расстройства, связанные с посттравматическим стрессом (Holstein etal., 2010), приводят к нарушению механизмов и СГ, и ТКС.Обнаружено ослабление СГ у пациентов с паническими расстройствами(Ghisolfi et al., 2006).

В данном исследовании коэффициент СГ считали какотношение амплитуды ответа на второй стимул к амплитуде ответа на первыйстимул,выраженноев процентномотношении.Испытуемыесданнымрасстройством показывали более высокое отношение амплитуд P50 (С2/С1) (т.е.меньшее подавление) по сравнению с контрольной группой испытуемых (62,5%по сравнению с 45,4%, p=0,03) и выше амплитуду ответа на С2 (3,5 мкВ посравнению с 2,1 мкВ, p=0,01).Проводили исследования СГ, используя стандартную двустимульнуюпарадигму, у пациентов с болезнью Мачадо-Джозефа (БМД).

БМД – аутосомнаядоминантная спинномозговая дегенерация, вызванная расширением дупликациинуклеотидного триплета «CAG» на хромосоме 14q32.1, это заболеваниесопровождается широким спектром неврологических расстройств. Пациенты сБМД показывали более высокие показатели отношения амплитуд ответов напервый и второй стимул в паре (С2/С1*100%) по сравнению с контрольнойгруппой испытуемых (76,2% по сравнению с 42,1%, р = 0,001). Пациентыпоказывали большую амплитуду ответа на второй стимул в паре (3,4 мкВ посравнению с 2,0 мкВ, р = 0,002), и большую латентность ответов по сравнению сконтрольной группой испытуемых (60,4 мс по сравнению с 56,1 мс, р = 0,016)(Ghisolfi et al., 2004).Большое количество исследований, связанных с изучением СГ, какговорилосьранее,былопроведенонабольныхшизофренией.Многиеисследователи полагают, что у шизофрении высокий коэффициент наследуемостииублизкихродственниковбольныхмогутобнаруживатьсяэлектроэнцефалографические корреляты этого заболевания.

В многочисленных29исследованиях было выявлено, что у пациентов с шизофренией не наблюдаетсявыраженное подавление амплитуды Р50 в ответ на второй стимул в паре.Амплитуда ответа на второй стимул или не подавляется вовсе, или подавляетсянезначительно, максимальное подавление ответа на С2 не превышает 30%,относительно ответа на С1 (Adler et al., 1982; Boutros et al., 1999; Clementz et al.,1998; Freedman et al.,1983; Judd et al., 1992; Nagamoto et al., 1989, 1991;Ward et al.,1996; Thoma et al., 2003).

Близкие родственники пациентов больных шизофрениейпоказывают более низкие значения коэффициента СГ, в среднем, показатели СГ уродственников пациентов ниже на 20% по сравнению с СГ здоровых испытуемых(Cadenhead et al., 2000; Clementz et al., 1997; Waldo et al., 1991; Yee et al., 1998).В недавних исследованиях Милес-Ворслей и коллеги (Myles-Worsley et al.,2004) обнаружили дефицит подавления Р50 у подростков из группыПодросткиявлялиськореннымижителямиизолированнойриска.популяции,проживающей на южных берегах Тихого океана, в которой фиксируется высокийуровень заболеваемости шизофренией.

Исследования на близнецах (MylesWorsley et al., 1996; Young et al., 1996) также показали, что подавление Р50(сенсорный гейтинг) имеет высокий коэффициент наследуемости. Факторывлияющие на СГ могут быть связаны с 22 хромосомой (Myles-Worsley et al., 1999)и полиморфизмом в промоутерной зоне α-7 никотинового рецептора в 15q14хромосоме (Freedman et al., 1997; Leonard et al., 2002).Было проведено значительное количество исследований, изучавших связьмежду подавлением P50 и симптоматикой больных шизофренией, но этирезультаты не дали каких-либо однозначных корреляций (Jin et al., 1998;Toyomaki et al., 2015). Парадоксально, но было обнаружено, что пациенты ссерьёзными аномалиями восприятия имели нормальное подавление P50, в товремя как пациенты, у которых не обнаруживалось трудностей с восприятием,демонстрировали анормальныезначенияподавленияP50.Приизучениинегативных симптомов шизофрении, были получены различные результаты: в30одном исследовании обнаружилась обратная зависимость с подавлением P50(Louchart-de la Chapelle et al., 2005), тогда как в другом – такой зависимости ненаблюдалось (Adler et al., 1990).