Автореферат (2-Арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны в синтезе азотистых гетероциклов), страница 2

Предварительно эти реакции также были выполнены вмасштабе 0.1 ммоль с анализом реакционных смесей по данным спектроскопии ЯМР 1H, и вовсех случаях наблюдалось образование не более чем двух продуктов в соотношении не менее9:1 с общим выходом не ниже 62%. При наличии в молекуле любого из исходных соединенийнитрогруппы реакция протекала полностью региоселективно.Затем те же реакции были проведены в препаративном масштабе. Препаративные выходыи соотношения этинилпиразолов 7 и 8 хорошо согласуются с данными, полученными прианализе спектров ЯМР 1H тестовых реакционных смесей (таблица 2). К сожалению, намудалось выделить минорные продукты реакции лишь в двух случаях из четырёх (пиразолы 8f,i),однако наличие двух пар региоизомерных пиразолов 7/8f и 7/8i позволило нам однозначноустановить их структуры при помощи спектроскопии NOESY. Так, в спектрах основныхпродуктов наблюдались кросс-пики гетероциклического протона с орто-протонами толькоодного ароматического кольца.

Напротив, в спектре минорного изомера имеются кросс-пики7этого протона с орто-протонами обоих фенильных колец. На этом основании основнымпродуктам можно уверенно приписать структуру 5-алкинилпиразолов 7f,i, а минорным –структуру3-алкинилпиразолов8f,i.Востальныхслучаяхотнесениепродуктовк5-алкинилпиразолам было сделано на основании схожести их спектров ЯМР со спектрамисоединений 7f,i.Таблица 2. Реакции енинонов 4 с моноарилгидразинами 67:8b8, %ba 7, %(Σ выход, %)КетонR1ГидразинR24aNO26aNO280a-c654aNO26bH80b1:0 (88)844aNO26cOCH3d20c1:0 (98)944cH6aNO280d1:0 (62)484cH6bH80e12:1 (72)74-e4cH6cOCH3d20f10:1 (97)8064eOCH36aNO280g1:0 (66)624eOCH36bH80h10:1 (65)63-e4eOCH36cOCH3d20i9:1 (74)613Т, °С ПиразолaПо спектру ЯМР 1Н реакционной смеси.bПрепаративный выход.cНе удалось снять спектр реакционной смеси из-за низкой растворимости компонентов.d4-Метоксифенилгидразин (6с) был использован в виде гидрохлорида.eНе удалось выделить минорный изомер.На примере наиболее активного енинона 4а мы решили исследовать возможность синтезаалкинилпиразолов, не замещенных по атому азота и с алкильными заместителями в первомположении.

Для этого в качестве бинуклеофилов мы взяли свободный гидразин (9а) и моноалкилгидразины 9b-e с различными по объему заместителями при атоме азота (таблица 3).Реакция со свободным гидразином (9а) привела к образованию единственного продукта,пиразола 10a/11a, существующего в растворе при комнатной температуре в виде равновеснойсмеси двух таутомерных форм, основной из которых является 5-алкинилпиразол 10а.8Таблица 3. Реакции енинона 4а с гидразинами 9а-еa10, % a11, % aгидразинR9aH9bn-Pr29450.6:19cBn46331.4:19di-Pr60154:19et-Bu5401:07410 : 11-Препаративные выходыРегиоселективность реакций енинона 4а с алкилгидразинами 9b-e ожидаемо оказаласьгораздо ниже, чем с арилгидразинами 6а-с, поскольку различие в нуклеофильности атомовазота в моноалкилгидразинах выражено гораздо меньше, чем в моноарилзамещенных.

При этомболее нуклеофильным является замещенный атом азота с донорной алкильной группой. Всоответствии с этим, мы ожидали образования 3-алкинилпиразолов в качестве основныхпродуктов, что и наблюдалось в случае н-пропилгидразина (9b), где соотношение продуктовсоставило ~ 1.6:1 в пользу 3-алкинилпиразола 11b. Однако увеличение эффективного объёмазаместителя в молекуле гидразина затрудняет первоначальную атаку замещённым атомомазота, изменяя региоселективность реакции в сторону образования 5-алкинилпиразолов. Так,при использовании бензилгидразина (9с) соотношение продуктов составило уже 1.4:1 в пользупиразола 10с, переход к изопропилгидразину (9d) увеличил соотношение до 4:1 и, наконец, вслучае трет-бутилгидразина (9е) 5-алкинилпиразол 10е был получен в качестве единственногопродукта.Отнесение структур полученных продуктов было подтверждено спектрами NOESY длякаждой пары изомеров.

В спектрах 5-алкинилпиразолов 10 присутствуют только кросс-пикиорто-протонов 4-нитрофенильного кольца с гетероциклическим протоном Н3. В спектрах3-алкинилпиразолов 11 дополнительно наблюдаются кросс-пики протона Н5 с протонами приα-атоме углерода алкильного заместителя, а для пиразола 11d и с протонами СН3изопропильной группы. Структура соединения 11b дополнительно подтверждена данными РСА(см. приложение).9Схема 4Отсутствие в реакционных смесях продуктов присоединения к тройной связи позволяетпредположить четыре различных пути протекания реакции (схема 4).

Наименее вероятнымпредставляется путь A, поскольку в этом случае сразу же должен образоваться неустойчивыйинтермедиат (I), содержащий геминальные амино- и гидроксигруппу, отщепление молекулыводы из которого возможно только после циклизации. Более реалистичными выглядятмеханизмы B-D, включающие либо первоначальное формальное замещение гидразином группыOEt, либо образование гидразона IV.

Однако наши дальнейшие исследования (см. раздел 2.4)однозначно указывают на то, что первоначальное присоединение азотистых нуклеофиловпротекает только к фрагменту EtO-CH=. Таким образом, возможными остаются пути B и C, азначит, соотношение продуктов реакции определяется только относительной реакционнойспособностью каждого из атомов азота гидразинов, что вполне согласуется с полученнымиэкспериментальными результатами. Этот вывод позволяет прогнозировать строение продуктови в других реакциях енинонов 4 с несимметричными бинуклеофилами.2.3.

Реакции с амидинамиСледующей частью нашей работы стало исследование реакций енинонов 4а-e ссимметричными 1,3-бинуклеофилами – ариламидинами 12а-e. Поскольку ранее мы установили,что в реакциях с гидразинами этоксиметиленовая и карбонильная группы соединений 4проявили большую активность по сравнению с тройной связью, в случае амидинов мы поаналогии рассчитывали получить 4-алкинилпиримидины 13 (таблица 4).10Таблица 4.

Реакции енинонов 4 с ариламидинами 12№ЕнинонR1АмидинR2ПиримидинМетодВыход, %14aNO212aNO213aВ8124aNO212bCl13bА6634aNO212cH13cА7344aNO212dCH313dА5054aNO212eOCH313eА7164bCl12aNO213fВ6074bCl12bCl13gА8584bCl12cH13hА6794bCl12dCH313iА79104bCl12eOCH313jА60114cH12aNO213kВ48124cH12bCl13lА56134cH12cH13mА48144cH12dCH313nА57154cH12eOCH313oА57164dCH312aNO213pВ65174dCH312bCl13qА54184dCH312cH13rА62194dCH312dCH313sА48204dCH312eOCH313tА63214eOCH312aNO213uВ43224eOCH312bCl13vА61234eOCH312cH13wА55244eOCH312dCH313xА52254eOCH312eOCH313yА45Всоответствииснашимиожиданиями,4-этинилпиримидины13a-yоказалисьединственными продуктами во всех случаях.

Так же как и в реакциях с гидразинами, тройнаясвязь остаётся незатронутой, однако основность амидинов оказывается достаточной для снятия11триметилсилильной группы, и все полученные пиримидины содержат терминальныйацетиленовый фрагмент. Это очевидно из спектров ЯМР 1H иТМС-группы, вместо которых в спектрах113C, где отсутствуют сигналыH наблюдаются характеристичные сигналытерминального ацетиленового протона.

Окончательное установление структуры полученныхпиримидинов было проведено при помощи рентгеноструктурного анализа соединений 13l,v.Поскольку удаление триметилсилильной группы действием основания в протонномрастворителе является стандартной и хорошо изученной реакцией, мы предположили, чтовзаимодействие енинонов 4 с амидинами в апротонном растворителе может привести ксохранению фрагмента Me3Si–C≡C. Для проверки этой гипотезы мы выбрали свободныйбензамидин (12с), а в качестве растворителя – хлористый метилен.Схема 5В таких условиях из кетонов 4c,e нам удалось с хорошими выходами получить желаемыепродукты 14, хотя в случае енинона 4с из реакционной смеси с выходом 3% был выделен ипиримидин 13m. Неожиданный результат был получен в реакции с ениноном 4а: пиримидин14а был выделен с выходом всего 15%, в то время как основным продуктом реакции оказалсяэтиловый эфир (4-нитрофенил)уксусной кислоты.

Механизм этого превращения пока остаётсянеясным.В целом, можно утверждать, что реакции енинонов 4 с амидинами протекают аналогичнореакциям с гидразинами, поскольку здесь также не было зафиксировано продуктовприсоединения к тройной связи. С другой стороны, в реакциях с амидинами не так чёткопрослеживается влияние электронных факторов, и выходы продуктов находятся в диапазоне~ 50-70%.2.4.

Реакции с аминамиСледующим шагом в нашей работе стало изучение реакции енинонов 4 с первичнымиаминами 15. Было установлено, что на первой стадии происходит замещение этоксигруппы собразованием енаминов 16, которые при нагревании до 200 °C в дифениловом эфирециклизуются в производные 2-метиленпиррол-3-она 17 (таблица 5).12Таблица 5. Реакция кетонов 4a,c,e с анилинами 15a-c№ КетонR1АнилинR2Пирролон Выход, % a14aNO215aOCH317aab9024aNO215bH17ab8834aNO215cNO217ac-c44cH15aOCH317ca6654cH15bH17cb6564eOCH315aOCH317ea7474eOCH315bH17eb70aПрепаративные выходы.Енамин 16aa был выделен с выходом 95%.cВ реакционной смеси зафиксированы следовые количества продукта.bКак и в реакциях с бинуклеофилами, енинон 4а оказался наиболее активным, и при егоиспользовании были получены лучшие выходы, по сравнению с двумя другими енинонами.Незамещённый анилин (15b) и пара-анизидин (15а) в реакциях с каждым из кетонов 4 показалипрактически одинаковые результаты, в то время как пара-нитроанилин (15c) ожидаемо невзаимодействовал даже с наиболее активным ениноном 4а.

В последнем случае не удалосьдостичь ни полной конверсии исходных соединений в енамин, ни получения продуктациклизации даже после нагревания реакционной смеси при 200 °С в течение нескольких часов.По этой причине реакции енинонов 4c,e с пара-нитроанилином (15с) не проводились.Для исследования границ применимости метода мы ввели наиболее активный енинон 4а вреакции с алкиламинами, различными анилинами, включая акцепторнозамещённые, а такженекоторыми аминогетероциклами (схема 6).13Схема 6Во всех случаях целевые продукты были получены с хорошими выходами, причёмактивность различных аминов соответствует ожидаемой с учётом их нуклеофильности истерической доступности.

В реакции с н-пропиламином циклизация соответствующего енамина16 происходила при чуть меньшей, чем в остальных случаях, температуре (175 °C). Низкийвыход пирролона 17al связан с термической нестабильностью этого соединения. Интереснойпредставляется реакция енинона 4а с бензидином 15s, в результате которой был получен биспирролон 17as с общим выходом 66%.Схема 714Интересно, что в спектре ЯМР1Н енамина 16as наблюдались сигналы толькосимметричных (E,E)- и (Z,Z)-форм из трёх теоретически возможных.Схема 8Наконец, рассчитывая получить N-аминопирролоны, мы провели реакции кетона 4а сN,N-диметилгидразином и бензгидразидом (схема 8). Аддукт с диметилгидразином 16at былвыделен в чистом виде, и его структура была подтверждена спектроскопическими методами.Однако нагревание енгидразинов 16at,au в дифениловом эфире привело лишь к осмолениюреакционных смесей.Пирролоны17,содержащиепара-нитрофенильныйзаместитель,обладаютфлуоресцентными свойствами.