Диссертация (Анализ применения фармакогенетического тестирования для индивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центра персонализированной медицины), страница 2

Решение данных задач лежитв основе развития относительно нового направления медицинской науки персонализированной медицины. В конце 1950-х годов прошлого века впервыепоявились сообщения о том, что выраженность и индивидуальная вариабельностьответа на проводимую фармакотерапию может быть связана с генетическимифакторами. Так появилось новое направление медицинской науки – клиническаяфармакогенетика, которая на сегодняшний день является главным инструментомперсонализированной медицины.Клиническая фармакогенетика - раздел клинической фармакологии иклинической генетики, изучающий роль и влияние генетических факторов наформированиитерапевтическогоответаорганизмачеловеканавведениелекарственных препаратов: эффективность и безопасность их применения, а такжепозволяющий прогнозировать частоту развития нежелательных лекарственныхявлений на фоне проводимой фармакотерапии. Использование молекулярногенетическихтехнологийпозволяетиндивидуализироватьприменениелекарственных средств, что в свою очередь помогает достичь максимальнойбезопасности и эффективности проводимой фармакотерапии.Главной целью внедрения фармакогенетического тестирования в практикуврача-интерниста заключается в выявлении генетических особенностей конкретногопациента, с целью прогноза ответа на введение ЛС, подбора индивидуальной дозыЛП, особенно для ЛП обладающих узким терапевтическим диапазоном, а такжепрогнозированиевозникновениявозможныхосложненийпроводимой6фармакотерапии.

Для решения данных задач в настоящее время для выявленияполиморфизма генов, отвечающих за фармакологический ответ конкретногопациента, применяется фармакогенетическое тестирование.Степень разработанности проблемыВ настоящее время в литературных источниках опубликовано большоеколичество работ и активно обсуждается роль генетических факторов и их влияниена эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии [250].

Большое числонаучныхработпосвященыпроблемампримененияфармакогенетическоготестирования с целью повышения эффективности и безопасности проводимойтерапии варфарином [4; 37; 58; 84; 85; 96 и др.]. Достоверно известно, чтоносительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ферментаCYP2C9 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина [250]. Даннаяинформация внесена в инструкцию по медицинскому применению варфарина. Крометого, на эффективность и безопасность применения варфарина значительное влияниеоказывает полиморфизм гена VKORC1 – у носителей генотипа АА по полиморфномумаркёру G1639A при применении варфарина в соответствии с традиционнымалгоритмом эпизоды повышение МНО выше терапевтических значений икровотечения встречаются со значительно большей частотой, чем в остальнойпопуляции [284].

Для индивидуализации применения варфарина разработанаметодика, основанная на определении полиморфных вариантов CYP2C9 и VKORC1.Информативностьданнойметодикиподтвержденарезультатамикрупногометанализа [202[, опубликованном в 2013 году, в котором показана теснаявзаимосвязь между носительством полиморфных вариантов CYP2C9 и VKORC1 ивыраженностью антикоагулянтного эффекта на фоне терапии варфарином [202].

Висследовании зарубежном исследовании EU-PACT UK, включавшем 455 пациентовпроведен сравнительный анализ эффективности использования традиционного ифармакогенетического подхода к дозированию варфарина. Показано преимуществопримененияданнойметодики–упациентов,которымпроводилосьфармакогенетическое тестирование время нахождения пациента в пределахтерапевтического диапазона МНО было выше, кроме того, данным пациентам7требовалось меньшее время для достижения целевых значений МНО.

В группепациентов, прошедших фармакогенетическое тестирование не зарегистрировано ниодного случая повышения МНО выше 4.0. Проведение фармакогенетическогоподбора дозы рекомендовано FDA, всем пациентам, которым планируетсяназначение варфарина [Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of ApprovedDrug Labels. URL: http// http://www.fda.gov].На территории Российской Федерации также проведен ряд исследований,посвященных изучению эффективности данной методики.

Так, в исследованииГаврисюк Е.В целевое МНО было достигнуто у 100% пациентов, у которыхприменялось фармакогенетическое тестирование, в то время как в группе контроляцелевой уровень МНО достигнут лишь у 40% пациентов, кроме того, эпизодыповышения МНО>3 у пациентов группы контроля встречались в 6.5 раз чаще, чем упациентов, прошедших фармакогенетический мониторинг [223]. В проспективномисследовании Я.В. Новиковой показаны схожие результаты: у пациентов группы,которымпроводилосьфармакогенетическоетестирование,удалосьдостичьсокращения сроков подбора дозы варфарина, а также снижения частоты выхода МНОза пределы терапевтических значений [257].Не смотря, на большое количество работ отечественных и зарубежных авторов,в данных работах не проведена оценка отдаленных результатов эффективности ибезопасности проводимой терапии варфарином в зависимости от выявленногополиморфного варианта CYP2C9 и VKORC1.

Кроме того, не проведена комплекснаяоценка значения данной методики с позиций преемственности медицинской помощит.е. этапов лечения – с момента выписки пациентам из стационара и дальнейшеголеченияпациента вусловияхамбулаторногоотделениядляопределенияцелесообразности применения фармакогенетического тестирования с точки зрениявозможности повышения безопасности и эффективности терапии варфарином. Длярешения вопросов и оценки необходимости внедрении данной технологии в переченьдоступных исследований в лечебно-профилактических учреждений следует провестиболее полные исследования с учетом вышеописанных факторов.8В целом, статины обладают достаточно благоприятным профилем безопасности иэффективности, хорошо переносятся пациентами, однако на фоне их примененииследует учитывать возможность возникновения нечастого, но потенциальноопасного, иногда жизнеугрожающего состояния– статин-индуцированной миопатиии рабдомиолиза.Частота поражения мышечной ткани по данным различныхисследований варьирует в широком диапазоне – от 0 до 16% [20; 24; 34; 217; 51].Наиболее часто развитие данного нежелательного явления связывают с генетическимполиморфизмомгенаSLCO1B1,кодирующегоорганическийанион-транспортирующий полипептид OATP1B1, отвечающий за захват гепатоцитамиразличных ЛС, включая препараты группы статинов [151; 152; 160].

По данным,полученным в метаанализе, включавшем 20 исследований у пациентов, носителейполиморфного варианта с.521СС SLCO1B1 «мышечные» симптомы на фонеприменения статинов развивались в 2 раза чаще, чем у остальной популяциипациентов. Частота развития появления «мышечных симптомов», связанных сприменением статинов может достигать 60% у носителей аллельного вариантаSLCO1B1*5 на фоне применения высоких доз статинов - по литературным данным угомозиготных носителей гена SLCO1B1 риск развития поражения мышечной тканина фоне терапии статинами в 16.9 раз выше, чем в популяции в целом [126; 180]. Понекоторым данным полиморфизм SLCO1B1 также может влиять на эффективностьгиполипидемической терапии статинами - у пациентов, носителей минорного аллеляrs445925 отмечено более быстрое и выраженное снижение ЛПНП.

[167]. У носителейгена rs4149056 SLCO1B1 также зарегистрирована сниженная эффективность терапиистатинами. [117] FDA рекомендовано ограничить применение симвастатина в дозе 80мг/сутки т.к. риск миопатий при применении симвастатина в дозе 80 мг/суткисоставляет 0.9% по сравнению с 0.02%, при применении в дозе 20 мг/сутки.Такимобразом,внастоящеевремяпоказано,чтоприменениефармакогенетического тестирования может существенно повысить безопасность иэффективность проводимой терапии фармакотерапии варфарином и статинами.Однако, эффективность данной методики может значительно варьировать в условияхразных стран в зависимости от распространенности носительства генетических9полиморфизмов от этнических факторов, особенностей организации медицинскойпомощи в различных странах.

По данной причине требуется тщательная комплекснаямногофакторная оценка эффективности внедрения и применения данной методики вклинической практике в условиях стационара и поликлинических отделений натерритории Российской Федерации. Кроме того, требуется разработка отечественныхметодических рекомендаций по применению фармакогенетических исследований сучетом многофакторной оценки эффективности применения данной в условияхстационара и поликлинических отделений.Цель исследованияОценить целесообразность внедрения фармакогенетического мониторинга врутинную клиническую практику на примере анализа и оценки отдаленныхрезультатов влияния выявленного генетического полиморфизма на эффективность ибезопасностьпроводимойтерапииварфариномистатинами,атакжеиндивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов упациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центраперсонализированной медицины.Задачи исследования1.

Оценить целесообразность внедрения фармакогенетического мониторинга врутинную клиническую практику на примере пациентов, получающих варфарин истатины.2. Проанализировать частоту развития нежелательных лекарственных явлений на фонетерапии непрямыми антикоагулянтами и статинами у пациентов, прошедшихфармакогенетический мониторинг на госпитальном и постгоспитальном этапелечения.3.

Провести анализ отдаленных результатов лечения у пациентов, прошедшихфармакогенетическое тестирование, а также оценить генетического полиморфизма наэффективность и безопасность проводимой терапии у пациентов, прошедшихфармакогенетический на фоне проводимой терапии варфарином и статинами.4.

Сравнить особенности и эффективность применения непрямого антикоагулянтаварфарина при использовании фармакогенетического и традиционного алгоритмов10дозирования у пациентов с высоким риском тромботических осложнений в условияхцентра персонализированной медицины и многопрофильного стационара упациентов при первичном назначении варфарина.5. Оценить возможную взаимосвязь и влияние носительства полиморфных вариантовSLCO1B1 на исходный уровень ЛПНП, общего холестерина, а также его влияние наотдаленные результаты проводимой терапии статинами.6. Оценить распространенность полиморфизма CYP2C9, VKORC1, SLCO1B1 средипопуляции жителей города Москва.7.

Оценитьинформированностьфармакогенетическоговрачейтестирования,оапоказанияхтакжекдоступностьпроведениюпроведенияфармакогенетического тестирования в лечебно-профилактических учрежденияхгорода Москвы.Научная новизна1. Впервые в Российской Федерации, проведен анализ отдаленных результатоввнедрения фармакогенетического тестирования, его влияния на эффективность ибезопасность проводимой фармакотерапии с целью оценки эффективностипримененияданнойметодики,атакжецелесообразностивнедренияфармакогенетического тестирования в рутинную клиническую практику на примерепациентов, получающих варфарин и статины.2.

В условиях центра персонализированной медицины показано, что активноевнедрение фармакогенетического тестирования в рутинную клиническую практику сцелью персонализации режима дозирования варфарина и статинов может иметьпреимущества в виде значительного снижения частоты нежелательных явлений, атакже за счет снижения связанных с этих затрат. Например, у пациентов, которымпоказано назначение варфарина фармакогенетическое тестирование может позволитьдостичь сокращения сроков стационарного лечения больных, снизить частотуразвития нежелательных явлений (в том числе больших и малых кровотечений) какна госпитальном этапе, так и с точки зрения отдаленных результатов, в том числе засчет более быстрого достижение терапевтического диапазона МНО, а также за счет11увеличения времени нахождения пациента в пределах терапевтического диапазонаМНО, по сравнению с пациентами, у которых применяется традиционный алгоритмдозирования варфарина, который используется сегодня у пациентов большинствамногопрофильных стационаров.3.