Диссертация (Создание поликомплексных матричных систем с использованием карбополов и противоположно заряженных полиэлектролитов и изучение их фармакологических свойств как носителей лекарственных веществ)

1МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯКАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиТимергалиева Венера РасимовнаСоздание поликомплексных матричных систем с использованиемкарбополов и противоположно заряженных полиэлектролитов и изучение ихфармакологических свойств как носителей лекарственных веществ14.04.01 – Технология получения лекарствДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:кандидат фармацевтических наук,доцент Мустафин Р.И.,Научный консультант:доктор медицинских наук,профессор Сёмина И.И.Казань – 20162ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………………..6ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………...141.1.Модифицированные лекарственные форм…………………………………...141.2.Полиэлектролитные комплексы, их свойства и особенности………………161.3.Использование интерполиэлектролитных комплексов как систем доставки вматричных таблетках…………………………………………………………………181.4.Применение полимеров Eudragit® в фармацевтической технологии…........191.5.Применение хитозана и интерполиэлектролитных комплексов на егооснове…………………………………………………………………………………..221.6.Применение полимеров Carbopol® в фармации………………………………241.7.Мукоадгезивные лекарственные формы и использование полимеров и ихкомплексов при получении мукоадгезивных форм………………………………...271.8.Применение полимеров фармацевтического назначения и поликомплексовпри получении быстрорастворимых лекарственных форм………………………...32ГЛАВА 2.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………...362.1. Объекты исследования…………………………………………………………362.1.1. Carbopol® 71G NF, 2020 NF, 10 Ulttrez NF, Noveon AA-1………….………..362.1.2. Eudragit® EPO…………………………………………………………………...402.1.3. Хитозан………………………………………………………………………….422.1.4. Диклофенак натрия…………………………….………………………..…......442.1.5. Теофиллин……………………………………………………………………....4632.1.6. Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 100 мг«Вольтарен ретард»……………………..……………………………………...472.1.7. Муцин…………………………………………………………………….472.2. Методы исследования……………………………………………………..482.2.1. Определение оптимального соотношения и характеристическогосостава реагирующих компонентов методом гравиметрии и элементногоорганического анализа ………………………………………………………...482.2.2. Определение структурных особенностей полученных поликомплексовметодом ИК–спектроскопии …………………………………………………502.2.3.

Определение структурных особенностей полученных поликомплексовметодом дифференциальной сканирующей калориметрии с моделируемойтемпературой…………………………………………………………………...502.2.4. Определение основных технологических характеристик порошковполученных поликомплексов …………………….…………………………...512.2.5. Получение таблетированных лекарственных форм на основеинтерполиэлектролитных комплексов………………………………………..532.2.6. Исследование диффузионно-транспортных свойств поликомплексныхматриц …………………………………………………………………………..532.2.7.Исследованиемукоадгезивныхсвойствобразцовинтер-полиэлектролитных комплексов………………………………………………552.2.8.Измерениеразмераиповерхностногозарядачастицинтерполиэлектролитных комплексов………………………………………..562.2.9.Технологияполучениябыстродиспергируемыхтаблетокиопределение времени их дезинтеграции…………………...…………………56Фармакологические исследования…………………………………………....5742.2.10.

Исследование токсичности…………………………………………….572.2.11. Определение концентрации диклофенака натрия в плазме кровикроликов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии....…...59ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ………………………………..613.1. Обоснование выбора полимеров и метода получения ИПЭК………….613.2. Определение состава поликомплексов методом гравиметрии ……….653.3. Определение характеристического состава интерполиэлектролитныхкомплексов методом элементного органического анализа………………….663.4. Исследование структурных особенностей полученных образцов ИПЭКметодамиИК–спектроскопииидифференциальнойсканирующейкалориметрии с моделируемой температурой (ДСК-МТ)…………………...673.5. Исследование основных технологических характеристик образцовИПЭК в сравнении с индивидуальными (со)полимерами ………………….693.6.

Исследование кинетики набухания образцов поликомплексных матриц смониторингом происходящих внутриматричных процессов.………………733.7. Исследование кинетики высвобождения модельных лекарственныхвеществ из поликомплексных матриц ……………………………………….773.8. Разработка технологии получения поликомплексных матричныхтаблеток диклофенака натрия пролонгированного действия с доставкой втолстый отдел кишечника………………………..……………………………803.9. Исследование мукоадгезивных свойств образцов ИПЭК ……………...823.10. Исследование размера и поверхностного заряда частиц ИПЭК………923.11.

Разработка технологии получения быстродиспергируемых таблеток наоснове поликомплексных носителей………………………………………….9653.12. Исследование токсичности синтезированных образцов ИПЭК…….1033.13. Исследование фармакокинетических параметров поликомплексныхматричных таблеток на основе диклофенака натрия при пероральномвведении кроликам……………………...…… ………………………………104ВЫВОДЫ……………………………………………………………………...117ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………….121ОБЩИЕ ВЫВОДЫ……………………………………………………………122ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………...123ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ………………...123СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…….……………….……………………………..124СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………….126Приложение 1……………………………………………………………...….144Приложение 2………………………………………………………………....190Приложение 3………………………………………………………………....2026ВВЕДЕНИЕАКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ На сегодняшний день является актуальнымповышение терапевтической эффективности лекарственных средств, что, главнымобразом, может быть достигнуто применением лекарственных форм (ЛФ) смодифицированнымвысвобождением[1,Использование7].ЛФпролонгированного действия, являющихся одним из подтипов такого рода систем,позволяет не только снизить частоту приема ЛФ, но и нивелировать колебанияконцентрации лекарственного вещества (ЛВ) в крови, а также уменьшить частотупроявления побочных эффектов и нагрузку на организм пациента [2].Одним из способов модифицирования высвобождения ЛВ являетсяиспользование при получении ЛФ вспомогательных веществ полимернойструктуры [2,6].

В фармацевтической промышленности на сегодняшний деньиспользуется большое количество полимерных вспомогательных веществсинтетического и природного происхождения. Как правило, при созданиипероральной ЛФ с модифицированным высвобождением требуется сочетаниебольшого количества вспомогательных веществ (как правило, от 8 до 10 и более)в их составе, что является небезопасным для организма человека, затратным дляпроизводителей лекарств и далеко не всегда обеспечивает необходимыепараметры высвобождения ЛВ [7, 53]. Для оптимизации состава ЛФ иобеспечения более высокой доступности ЛВ, перспективным является созданиеновых носителей, полученных с использованием всего двух противоположнозаряженных(со)полимеровфармацевтическогоназначения–интерполиэлектролитных комплексов (ИПЭК), применение которых способствуетзамещению множества компонентов, традиционно используемых в составе ЛФ смодифицированным высвобождением [32, 35, 37]. Подобная комбинация,приводящая к получению поликомплексной системы доставки ЛВ, позволяеткардинально изменить свойства индивидуальных полимерных вспомогательныхвеществвтребуемомнаправлении.Витогестановитсявозможнымконструирование различного рода систем - как замедляющих высвобождение ЛВ7на всем протяжении ЖКТ (пролонгированный эффект) и обеспечивающихдоставку ЛВ в зону его оптимального всасывания в ЖКТ [32], так испособствующих его ускоренному выходу (немедленное высвобождение) избыстрорастворимых ЛФ [69].СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯПолучениеполимер-полимерныхкомплексовнаосновеширокоиспользуемых на протяжении десятилетий в фармации сополимеров, позволяетсоздавать системы доставки без риска увеличения токсичности.

Одним из яркихпредставителей,используемых(со)полимеровявляются(мет)акриловыесополимеры, выпускаемые немецким концерном «Evonik Rohm GmbH»,используемые в технологии таблеток, гранул, микро- и нано-размерных частицдля покрытия оболочками (Мустафин, Р.И., 2011). В последнее время особыйинтерес представляют ИПЭК, образующиеся в результате электростатическоговзаимодействия противоположно заряженных (cо)полимеров, в том числе и сучастием сшитых полимеров (Boddohi, S., 2009).ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ Разработка исоздание поликомплексных матричных носителей на основе редкосшитыхполимеров фармацевтического назначения марок Carbopol® как систем доставкилекарств, исследование их фармацевтических и фармакологических свойств.Для достижения данной были решены следующие задачи:1.Получить и исследовать технологические свойства оптимальныхобразцов поликомплексных носителей с использованием сополимеров Carbopol®(71g, 2020 NF, 10 Ultrez), Noveon® AA-1, Eudragit® EPO, хитозан для пероральнойдоставки лекарств.2.Исследоватьполикомплексныхдиффузионно-транспортныеносителейсвойства,полученных(Carbopol®2020/Eudragit®ЕPO,Carbopol®71g/Eudragit® ЕPO, Carbopol®10/Eudragit® ЕPO Carbopol®71g/хитозан,Noveon®AA-1/Eudragit® ЕPO)иоценитьвысвобождениеизнихЛВв8имитирующих ЖКТ средах с математическим моделированием профилейвысвобождения;3.Разработатьполикомплексныхтехнологиюносителейсполучениядиклофенакомматричныхнатриятаблеток(ДН)длямодифицированного высвобождения в толстом отделе кишечника;4.