Диссертация (Влияние дистантного ишемического прекондиционирования и интервальных гипокси-гипероксических тренировок на течение операции и послеоперационный период при шунтировании коронарных артерий), страница 7

ИГТ также активируетразличные другие пути клеточной сигнализации, которые приводят к защитемиокарда. Одной из таких сигнальных молекул является оксид азота. Этовеществосвысокойреакционнойспособностьюпроизводитсяэндотелиальными клетками при окислении L-аргинина в L-цитруллин, чтоконтролируется различными изоформами NO-синтазы (NOS): индуцибельной(iNOS)иэндотелиальной(eNOS).Длядостиженияэффективнойкардиопротекции существует оптимальная концентрация NO, слишком малаяили слишком большая его продукция является одинаково вредной [167]. Естьданные, что гипоксическое прекондиционирование способно обеспечитьзащиту сердечно-сосудистой системы как от дефицита NO, так и от егоперепроизводства [168].

Происходит уменьшение активности и содержанияNOS в миокарде, что приводит к отсутствию чрезмерного образованияактивных форм NO при реоксигенации [169].Большойинтересвызываетисследованиеролисосудистогоэндотелиального фактора роста (VEGF) как возможного участника механизмавоздействия гипоксических тренировок. Установлено, что VEGF оказываетмультифакторное воздействие на сердечно-сосудистую систему [170].

Вразличных ситуациях увеличение его концентрации может способствовать какпрогрессированию атеросклероза, увеличению проницаемости сосудистойстенки и нарастанию отека, так и уменьшению выраженности эндотелиальнойдисфункции, увеличению концентрации NO и как следствие снижению уровня35артериального давления и улучшению сердечной функции [171]. На фонегипоксических тренировок концентрация VEGF возрастает после первойпроцедуры, что объясняется транзиторным слабовыраженным повреждениемэндотелиоцитов образующимися на фоне гипоксии активными формамикислорода.

Затем его концентрация снижается и вновь увеличивается на 4-йдень, что в свою очередь объясняется усилением биосинтеза VEGF в ответ наэто повреждение [172].Таким образом, к настоящему времени накоплен значительный объемданных об эффективности использования нормобарических гипоксическихтренировок, в том числе для профилактики осложнений в кардиохирургии[142, 173].Однакоформированиеустойчивойзащитнойадаптациисиспользованием таких методик требует длительного времени (3-5 недель), чтопрактически полностью исключает возможность их применения в реальнойклинической практике. Возможный вариант решения проблемы - применение втечение одной тренировки чередующихся коротких периодов гипоксии игипероксии.Такойметодполучилназваниегипокси-гипероксическиетренировки (ИГГТ).

Как отмечалось ранее, одним из ключевых механизмовзапуска адаптивных ответов организма на гипоксию является индукцияактивных форм кислорода. Индукция АФК происходит в начальный периодреоксигенации – при переключении подаваемой газовой смеси с гипоксическойна нормоксическую. В этот момент на фоне активации механизмов адаптации кгипоксии происходит резкое увеличение поступления кислорода в организмпациента. А последовательная подача гипоксических и гипероксических(вместо нормоксических) стимулов во время тренировки способно еще болееусилить АФК-индуцируемый сигнал без углубления гипоксии.

Справедливостьданной теории подтверждают ряд ранее проведенных исследований [145, 174].В работе Karu с соавторами изучалось влияние 60-минутного непрерывногоцикла гипероксии непосредственно перед КШ [175]. Не было зафиксированоразличий в частоте интраоперационных осложнений и в уровне кардиотропныхферментов у пациентов основной и контрольной групп, что уже важно в плане36вопроса безопасности применения гипероксии. Зато даже после однократнойгиперосической тренировки было зафиксировано достоверное снижение уровняпровоспалительных цитокинов (определялось по соотношению IL-10/IL-6 и IL10/TNF-α). В работе Duggan с соавторами соотношение IL-10/TNF-α послеплановой кардиохирургической операции оказалось независимым предикторомисхода [176].

Повышение уровня IL-10 и снижение концентрации TNF-α можетиграть защитную роль при КШ, что подтверждает возможность использованиягипероксических тренировок в качестве кардиопротективного метода.Таким образом, накоплен достаточный объем данных о безопасности ивозможной эффективности в плане использования ИГГТ как способакардиопротекции, в том числе при кардиохирургических операциях. Однако досих пор не проводилось исследований данного метода в качестве подготовки кКШ. Также не было попыток разработки четких протоколов проведениятренировок, сочетающих в себе воздействие гипоксии и гипероксии. Длявозможности внедрения в реальную клиническую практику целесообразноизучение эффективности максимально коротких курсов таких тренировок, чтои было сделано в нашем исследовании.

Учитывая вышеописанные результатыпроведенных ранее работ, показавших возможность гуморального ответа ужена 4-й день гипоксических тренировок, нами было принято решение проводитьименно 4-х дневные курсы ИГГТ перед оперативным вмешательством.2.6 ЗаключениеШунтирование коронарных артерий с использованием ИК остается насегодняшний день важным методом лечения огромного числа пациентов с ИБС.Не смотря на значительный прогресс в кардиохирургии и анестезиологии,данный вид операций остается высокотравмирующим для пациентов, частотаинтраоперационных и ранних послеоперационных осложнений сохраняетсядостаточно высокой.Разработкановыхметодовкардиопротекциипришунтированиикоронарных артерий с использованием ИК остается в настоящее время37актуальной задачей. Перспективным направлением является использованиеестественных механизмов защиты миокарда, в том числе основанных наэффекте прекондиционирования.Использующиеся сейчас различные виды прекондиционирования непоказывают необходимой эффективности, что требует поиска новых способов исхем проведения данных процедур.

Поэтому является актуальным каксовершенствование уже известных методик (ДИП), так и изучение новыхспособов достижения кардиопротекции (ИГГТ).3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯНами было проведено проспективное рандомизированное плацебоконтролируемое клиническое исследование, в которое входили пациенты сишемической болезнью сердца, имеющие показания к проведению прямойреваскуляризации миокарда путем шунтирования коронарных артерий согласнорекомендациямЕвропейскогообществакардиологовот2014г.,госпитализированные в Университетскую клиническую больницу №1 ПервогоМГМУ им. И.М.

Сеченова в период с декабря 2014 г. по ноябрь 2016 г. Всеподходящие по критериям включения и исключения пациенты ознакомились синформацией об исследовании и дали письменное информированное согласиена участие в нём. Протокол исследования был одобрен локальным этическимкомитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им.

И.М. Сеченова Минздрава России.3.1 Критерии включения пациентов в исследование:1. Наличие письменного информированного согласия пациента на участие висследовании.2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте старше 18 лет.3. Наличие показаний к плановой реваскуляризации миокардапутемшунтирования коронарных артерий.384. Планирующееся проведение шунтирования коронарных артерий.Критерии невключения пациентов из исследования:1. Противопоказания к проведению шунтирования коронарных артерий2.

Отказ от участия в исследованииКритерии исключения пациентов из исследования:1. Острые инфекционные заболевания, туберкулез в любой фазе.2. Хронические соматические заболевания в стадии обострения.3. Бронхиальная астма тяжелой степени тяжести с развитием дыхательнойнедостаточности II-III степени.4. Врожденные аномалии сердца и крупных сосудов.5. Индивидуальная непереносимость кислородной недостаточности.6.

Выраженный атеросклероз сосудов нижних конечностей (хроническаяишемия нижних конечностей 3-4 степени).7. Планирующиеся иные оперативные вмешательства одновременно с КШ.8. Острый коронарный синдром в течение 4-х недель перед госпитализацией.9. Проведение КШ без использования ИК.10. Отсутствие достаточного времени от госпитализации до операции длязапланированного количества тренировок.3.2 Набор пациентовБылообследовано356пациентов,поступившихвотделениекардиохирургии с диагнозом ИБС для проведения планового КШ. Для участияв исследовании отобраны 127 пациентов. Остальные исключены по причиненесоответствия критериям участия: у 118 пациентов операция планироваласьбез использования ИК, у 21 выявлен стенозирующий атеросклероз артерийнижних конечностей, 13 отказались от участия, у 35 планировалисьодновременно операции на клапанах и предсердиях, 9 имели в анамнезе острыйкоронарный синдром в течение последних четырех недель, 33 пациента были39госпитализированы менее чем за 4 дня до операции.

В дальнейшем изисследования также были исключены 7 пациентов из-за непереносимостипроцедуры ДИП.3.3 Методы исследования1. Сбор анамнеза и стандартное клиническое обследование.2. Стандартные лабораторные исследования: клинический и биохимическийанализы крови, анализ крови на гормоны щитовидной железы, общий анализмочи.3. Определение уровня высокочувствительного Тропонина I до операции, через2 и через 24 часа после операции (тест-набор Architect stat, "Abbott", фотометрiMark с диагностическим интервалом 0,01-40,00 нг/мл); лактата в венозной крови до ичерез 24 часа после операции (RAPIDLab 1200 System; Siemens Healthcare,Германия)4.