Диссертация (Влияние дистантного ишемического прекондиционирования и интервальных гипокси-гипероксических тренировок на течение операции и послеоперационный период при шунтировании коронарных артерий), страница 3

В результате происходит[36, 37].перегрузка клеток кальциемВсе эти патологические события достигают высшей точки соткрытием митохондриальных пор (mitochondrial permeability transition pore –mPTP) как одного из основных факторов клеточной гибели при ишемическомповреждении [38]. Данные поры - это крупный неспецифический канал вовнутренней митохондриальной мембране. В нормальном состоянии закрыт, нооткрывается в ответ на резкое увеличение концентрации АФК и чрезмерноеувеличениевмитохондрияхколичестваСа 2+ [39, 40]. Врезультатепроницаемость внутренней мембраны резко возрастает. Исчезает протонныйэлектрохимическийградиент,прекращаетсясинтезАТФ,происходитдальнейшее накопление АФК и, в конечном счете, отек и разрыворганеллы. Этот метод смерти считается одним из механизмов регулируемогонекроза [41, 42].Однакоодновременноактивируютсяизащитныемеханизмы,приводящие к увеличению устойчивости тканей к гипоксии.

В частностипроисходит ингибирование групп ферментов пролилгидроксилаз (PHD),поскольку для нормальной работы им требуется кислород в качествекофактора. Гипоксия-ассоциированноеингибированиеPHD-ферментов–основной механизм регулирования работы гипоксией-индуцируемого фактора1(HIF-1)[43].HIF-1являетсятранскрипционнымкомплексом,осуществляющим функцию главного регулятора гомеостаза кислорода в16организме [44]. Этот белок состоит из субъединицы HIF-1β и кислородрегулируемойсубъединицыHIF-1α.Именно HIF-1αподвергаетсягидроксилированию PHD-ферментами, что приводит к связыванию с белкомфон Хиппель-Линдау и последующей деградации [45, 46, 47].

Таким образом, вусловиях гипоксии увеличивается концентрация HIF-1, напрямую влияющегонаклеточныйметаболизм.Черезэкспрессиювмитохондрияхпируватдегидрогеназной киназы он активирует превращение пирувата вацетил-КоА, от чего зависит анаэробный метаболизм клеток. Параллельностимулируетсяэритропоэз,запускаютсяпроцессыангиогенеза[48, 49].Описанные метаболические изменения влекут за собой накопление в клеткахАФК. И хотя наиболее известна их возможность оказывать токсическоедействие, также АФК способны запускать каскад редокс-сигнального пути, чтоприводит к значимому синтезу защитных внутриклеточных белковых молекул,главным образом, с антиоксидантной функцией (ферменты антиоксидантнойзащиты, железосвязывающие белки, белки теплового шока) [50, 51].Носамыйэффективныйспособсохраненияжизнеспособностимиокарда, улучшения сердечной функции и снижения риска осложнений –безусловно осуществление полной реперфузии, в том числе с помощью КШ.Однако в момент восстановления кровотока по сосудам сердца частонаблюдается острое ухудшение состояния пациента, вызванное нарастаниемсердечной недостаточности вплоть до отека легких и кардиогенного шока, атакже появлением нарушений ритма сердца, в том числе жизнеугрожающихаритмий [52, 53].

Такой, казалось бы, парадоксальный эффект являетсяследствием целого ряда патологических процессов. Самое логичное объяснение– вследствие восстановления кровообращения происходит выброс продуктовраспада клеток и провоспалительных медиаторов за пределы первоначальногоочага ишемии, а также нарастание отека на фоне имеющейся повышеннойпроницаемости сосудов [54].

Однако существует и ряд иных причин. Резкийприростпоступлениякислорода,возникающийнафонереперфузииишемизированного участка миокарда, приводит к дополнительному взрывному17образованиюАФК(парадокскислорода).Нарушаетсяфункциявнутриклеточных и тканевых белков, липидов и нуклеиновых кислот, чтовлечет гибель ранее остававшихся живыми клеток. Также известно, что наравнес АФК схожими свойствами могут обладать и соединения азота, полученныепри окислении молекул NO (активные формы азота) [55, 56].Период ишемии характеризуется относительно небольшим увеличениемчисла лейкоцитов в патологическом участке миокарда.

В течение несколькихминут после восстановления кровоснабжения в очаге ишемии количестволейкоцитов (в основном нейтрофилов), находящихся в микроциркуляторномрусле, резко возрастает [57]. Их накопление наблюдается почти исключительнов посткапиллярных венулах, что ускоряет миграцию этих провоспалительныхфагоцитов в тканевые пространства [58, 59]. Нейтрофилы являются важнымзвеном в защитной системе организма, с помощью внутриклеточных сигналовони идентифицируют и разрушают инородные клетки и таким образомзапускают иммунный ответ - воспаление. Однако в очаге ишемии/реперфузииисточником сигнальных молекул и соответственно мишенью для нейтрофиловявляются эндотелиальные клетки и сами кардиомиоциты. Активированныенейтрофилы способны выделять целый ряд агрессивных веществ, таких какпротеолитические ферменты, цитокины и уже неоднократно упоминающиесявыше АФК, оказывающие прямое цитотоксическое действие.

Помимо этого, несмотря на восстановление кровотока по магистральным сосудам, возникаетнарушение кровообращения на уровне микроциркуляторного русла. Данныйфеномен получил название реперфузионный синдром, подробнее речь о немпойдетниже.Врезультатезапускаютсядополнительныемеханизмыразрушения сохраняющихся до сих пор жизнеспособных клеток миокарда,нарастает реперфузионное повреждение [60].Реперфузионныеосложненияможноразделитьнадвегруппы:обратимые и необратимые.

Обратимые нарушения включают в себя понятиеоглушенного (станнированного) миокарда, заключающегося в обратимомснижении систолической и/или диастолической функции сердечной мышцы, а18такжеразличныеаритмии.Необратимоереперфузионноеповреждениеопределяется как вызванная реперфузией гибель кардиомиоцитов, которыеоставались жизнеспособными на момент восстановления кровотока [54].Распространенным клиническим симптомом обратимой реперфузионнойтравмы является сердечная недостаточность. Данная ситуация безусловноимеет важное клиническое значение во время операции и в раннемпослеоперационном периоде, но благоприятна в долгосрочной перспективе.Функция оглушенного миокарда практически полностью восстанавливается впределах от нескольких часов до нескольких недель, в зависимости отдлительности ишемии и объема затронутой ей сердечной мышцы [61, 62].Данный феномен известен с 1975 года.

В своей работе Heyndrickx с соавторами[63] описывает четыре признака оглушенного миокарда: нормальная перфузиямиокарда, сохраненный сократительный резерв, повышение кардиотропныхферментов (речь шла о креатинфосфокиназе и ее МВ-фракции) и отсроченное,но полное восстановление сердечной функции. В настоящее время сомнениявызывает повышение кардиотропных ферментов, которое считается признакомнекроза. Однако в самой работе авторами допускается их попадание в кровотокна фоне увеличения проницаемости клеточных мембран из-за предшествующейишемии и отека.

Что логично, учитывая известную возможность повышенияуровня кардиотропных ферментов (в том числе тропонинов) при целом рядепатологических состояний в отсутствии некроза миокарда [64].Различные аритмии - также типичный симптом реперфузионногоповреждения миокарда [65]. Желудочковые нарушения ритма (желудочковаятахикардияифибрилляцияжелудочков)являютсяоднимииз самыхраспространенных причин смерти во время КШ [66].

А фибрилляцияпредсердий – самое частое (до 33%) осложнение кардиологических операций[67]. Основным фактором риска возникновения нарушений сердечного ритмаявляются описанные выше электролитные нарушения, развивающиеся во времяишемии миокарда и усиливающиеся на фоне реперфузионного повреждения.19Отдельно стоит упомянуть о так называемом реперфузионном синдроме,который более известен под названием «no-reflow». Связан он с нарушениемкровообращения в микроциркуляторном русле на фоне восстановлениякровотока по магистральным сосудам.

Данный феномен может возникать поряду причин. Во-первых, нарушать микроциркуляцию может микроэмболиядистальныхотделовкоронарногоруслаостаткамитромбаиатеросклеротической бляшки после ЧКВ или использования подкожных венпри КШ. Вторая причина реперфузионного синдрома – выраженный отеккардиомиоцитов и клеток эндотелия, приводящий к механическому сжатию иуменьшению диаметра капилляров, что еще более усиливается местнойактивностью нейтрофилов после восстановления магистрального кровотока.Приэтомвариантекапиллярногоno-reflowстепеньнарушениямикроциркуляции еще более нарастает в момент реперфузии, ограничиваядоставку артериальной крови и фармакологических агентов в ишемическуюобласть, что может сделать процесс необратимым и привести к гибели клеток[60].2.3 Варианты кардиопротекции при шунтировании коронарныхартерий.Безусловно, на исход операции КШ оказывает влияние огромное числоразличных факторов.

Учитывая актуальность проблемы, за последнее времябыла предложена масса вариантов защиты миокарда от интраоперационногоповреждения. В первую очередь данным вопросом активно занимаютсякардиохирурги и анестезиологи. В начале обзора поверхностно затрагиваласьтема о преимуществе тех или иных вариантов оперативного лечения больныхИБС.