Диссертация (Аугментация антидепрессантов (СИОЗС) атипичными антипсихотиками при терапии тяжелого (без психотических симптомов) депрессивного эпизода в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (клинико-катамнестическое исследование)), страница 7

[69] факультативные симптомы в структуре депрессиирасценивали в качестве маргинальных проявлений. По их мнению, ониотличалисьотсобственнодепрессивныхбольшейдинамичностьюи36лабильностью. Согласно с данной точкой зрения, в настоящем исследовании припроведении сравнения пациенты были разделены на две подгруппы по наличиюили отсутствию факультативных симптомов в структуре депрессии, условно этиподгруппы названы "с простой структурой депрессии" и "сложной структуройдепрессии" Таблица 3.Имели место: деперсонализационная депрессиядепрессивныйсимптомокомплексдеперсонализациявключались- 14 (13,08%) - вявленияаутопсихической(гипопатический вариант дереализации – внешний мирвоспринимался пациентами как «какой-то отдаленный», «серый, мрачный»).Некоторые больные отмечали медленное течение времени.

У части пациентовимело место чувство болезненно переживаемого бесчувствия (анестетическийвариант деперсонализационной депрессии), а также отчуждение витальных чувств(сна, вкуса). Ипохондрическая депрессия - 13 (12,15%) - у пациентов кромеосновных и дополнительных признаков депрессивного расстройства имели местоипохондрическиеидеисверхценногохарактера(отмечаласьизлишняяозабоченность состоянием своего здоровья с частым посещением врачейразличных специальностей, прохождением множества обследований, излишнечастым контролем артериального давления, измерением температуры тела,больные предъявляли множественные малообоснованные жалобы на состояниесвоего соматического здоровья, преувеличивая тяжесть имеющихся соматическихзаболеваний, чрезмерно фиксировались на этом).

Депрессия с навязчивостями(ананкастическая) - 5 (4,67%) - в структуре депрессии присутствовали навязчивыемысли,сомнения,страхи(канцерофобия,кардиофобия,танатофобия,маниофобия). Полиморфная депрессия - 15 (14,02%) - в депрессивныйсимптомокомплекс включались несколько факультативных симптомов илисиндромов. Основа факультативных симптомов -голотимная.

Депрессивнаясимптоматика доминировала над факультативной.В 45 (42,06%) случаях депрессия имела более простую структуру,включающую лишь основные и дополнительные признаки депрессивногорасстройства.37Структура депрессивного симптомокомплекса (факультативные симптомы)Таблица 3."Простая" структура депрессии(без факультативных симптомов)"Сложная" структура депрессии- деперсонализационная депрессия- ипохондрическая депрессия- депрессия с навязчивостями- полиморфные депрессии45 (42,06%)62 (57,94%)14 (13,08%)13 (12,15%)5 (4,67%)15 (14,02%)Исследование проводилось в два этапа. Принявшим участие в первом этапеислледования пациентам (41), лечение проводилось монотерапией сертралином(150-200 мг/сут).

Дозы антидепрессанта наращивались постепенно с 50 мг втечение 7 – 10 дней до 150-200 мг в сутки, в один или два приема.Проанализировав результаты 1-ого этапа исследования, показавшегонедостаточную эффективность монотерапии у больных с тяжелыми депрессиямив целом и депрессиями с факультативными симптомами, был проведен второйэтап исследования, от которого ожидался лучший терапевтический эффект. Навтором этапе исследования была набрана вторая и третья группа пациентов,которым проводилось лечение сочетанием сертралина и амисульпирида – 34человека и сочетанием флуоксетина и оланзапина - 32. Дозы препаратов присочетанной терапии: сертралин 100 – 200 мг/сут (в два приема) и амисульприд 50150 мг/сут, наращивались постепенно в течение 7 – 10 дней, начиная со 100 мгсертралина и 50 мг амисульприда; доза флуоксетина - 40-60 мг/сут (начальнаядоза 20 мг/сут), оланзапина - 10 мг/сут.Все группы были равнозначны по основным показателям: возрастпациентов (32,29±5,14; 32,02±6,27; 29,62±6,10); количество перенесенныхдепрессивных эпизодов (3,19±2,51; 2,73±2,50; 3,44±3,34); давность заболевания(3,63±2,53; 3,73±3,60; 4,40±3,68); продолжительность ремиссии до наблюдаемогодепрессивного эпизода(16,49±5,87 мес; 18,58±6,02 мес; 19,03±6,23 мес.);пациенты с наследственной отягощенностью (29,27%; 35,29%; 31,25%).

Имело38место, приблизительно, равное количество депрессий с "простой" структурой(соответственно, 36,58%; 47,06%; 43,75%) и "сложной" (соответственно, 63,41 %;52,94%; 56,25%).Выбор препаратов для проведения исследования обусловлен следующимиположениями:В настоящее время к «антидепрессантам первого выбора» на инициальномэтапе лечения депрессии относят СИОЗС, т.к.

по эффективности они сравнимы сТЦА, но при этом имеют более благоприятный спектр побочных эффектов [44,70].Несколько сравнительных исследований, а затем и проведенный метаанализпоказали сравнимую эффективность кломипрамина (суточная доза 50-150 мг всутки) и сертралина (50-200 мг/сут) [183]. При этом сертралин имел явноепреимущество по переносимости. Особенность сертралина – наиболее мощная, вотличие от других представителей СИОЗС, способность ингибировать обратныйзахват дофамина [179].

С дофаминовой трансмиссией связывают влияние на такиенарушения как ангедония, депрессия и заторможенность [181]. Именно это можетопределять целесообразность использования сертралина при более тяжелыхдепрессивных состояниях [127]. В связи с этим сертралин был нами выбран вкачестве препарата для группы монотерапии, а также для группы сочетаннойтерапии с антипсихотиком.Выбор антипсихотика (амисульприд) для комбинированной терапии былобусловлен в первую очередь профилем его безопасности,он имеет низкийпотенциалсредствами,взаимодействиясдругимилекарственнымит.к.минимально связан с цитохромом P 450 [151] и белками плазмы [137], чтоисключает конкуренцию с молекулами других веществ. Кроме того, амисульпридподвергается минимальной биотрансформации (не образует метаболитов и 70%препаратавыводитсявнеизмененномвидепочками).Минимальнаябиотрансформация амисульприда, которая влияет на фармакокинетический типвзаимодействия, обеспечивает низкое взаимодействие препарата с другимилекарственными средствами на уровне метаболитов [4].

При передозировкепрепарат менее опасен, т.к. у него короткий срок блокирования D2 рецепторов39[7]. В литературе имеется большое количетво данных о неплохом действии малыхдоз амисульприда (50 мг/сут), в отношении депрессивных расстройств, в то времякак, по их мнению, большие дозы препарата антидепрессивными свойствами необладают [227,180,110,182,185,261,109], нами был сделан выбор в пользу этогопрепарата для проведения комбинированной терапии.В нашем исследовании в качестве препаратов для группы сравнениявыбрана комбинация флуоксетина и оланзапина. Успешное применение прилечении депрессий сочетания флуоксетина и оланзапина доказано в большомколичестве исследований и одобрено FDA [18, 156, 88, 258, 154, 255, 222,131,104,105].Положительный«фармакодинамическойэффектсинергией»,сочетанияприводящейможеткбытьсвязанувеличениюсвыходанорадреналина и допамина [272].В официальных инструкциях по применению оланзапина обозначено, чтоего антипсихотическое действие обусловлено блокадой серотониновых 5-HT2- идофаминовых рецепторов, это может служить предпосылкой к объяснениюналичия антидепрессивного эффекта, поскольку известно, что сенситизация иапрегуляция 5-HT2 рецепторов вовлечена в процесс патогенеза большойдепрессиии суицида.

Оланзапин имеет достаточно хороший профильбезопасности: биотрансформируется в печени при участии изоферментов CYP1A2и CYP2D6 и флавинсодержащих монооксигеназ до 10-N-глюкуронида (44%) и 4N-десметилоланзапина (31%). Оба метаболита фармакологически неактивны приплазменных концентрациях, создаваемых в диапазоне терапевтических дозоланзапина. Незначительно влияет на ферменты цитохрома Р450 (рискнежелательныхфармакокинетическихвзаимодействийсдругимиЛСнезначителен).Методыисследованиявключаликлинико-психопатологическуюисоматическую оценку состояния пациента.

Кроме клинического анализа намомент амбулаторного обращения или поступления в клинику, изучались историиболезни предшествующих поступлений, амбулаторные карты.40Клиническая диагностика дополнялась оценкой по шкале HAM-D (17пунктов), а также использовались шкалы общего клинического впечатления ипобочных эффектов. Основные положения соматической и психической тревогиотражены и в шкале HAM-D.

Анализ клинического состояния и заполнение шкалпроводились до начала лечения, на 10, 20, 40 дни активной терапии у всех трехгрупп в целом, а также в зависимости от глубины депрессии и наличия илиотсутствияфакультативныхсимптомов,наследственнойотягощенности.Депрессия по шкале HAM-D оценивалась как тяжелая при количестве – 26баллов и выше. Естественно, основным был клинический анализ оценки тяжестидепрессии, т.к. результаты оценки тяжести по шкале HAM-D неоднозначны. Одниавторы полагали, что разброс, позволяющий разделять депрессии по степенитяжести, не должен превышать пяти баллов (S.Dunlop, B.Domseif, J.F.Wemiske etal. 1990), другие расширяли пределы до 14 баллов (Y.Thomson, H.Pankin,G.W.Ashcroft et al.

1982; E.S.Paykel, J.A.Hollyman, P.Freeling et al. 1988;J.W.G.Tiller, 1993).Результат лечения по шкале HAM-D оценивался как «очень хороший», еслина 40 день лечения количество баллов было 0 – 5, «хороший» - 6 – 10 баллов;«удовлетворительный» - свыше 10 , при этом сокращение количества баллов, посравнению с исходным уровнем, - на 50% и больше; «неудовлетворительный» свыше 10 баллов по шкале HAM-D, но сокращение количества баллов, посравнению с исходным, - меньше 50%. Респондерами считались пациенты,результат лечения которых к 40 дню был «очень хороший»,«хороший» и«удовлетворительный».Шкала общего клинического впечатления (CGI) складывалась из 3 пунктов:1 – тяжесть заболевания (0-7 баллов); 2 – общее улучшение (0-7 баллов); 3 –индекс эффективности (3.1 – терапевтический эффект – 0-4 балла и 3.2 –побочные эффекты – 0-4 балла).

При первичной оценке (до лечения) пункты 2 и 3не оценивались.Шкала побочных эффектов содержала 19 симптомов, оцениваемых по 5балльной системе (0-4) в зависимости от тяжести: сухость во рту, запоры,41головокружения,тремор,нарушениеаккомодации,тревога,сонливость,инсомнии, тошнота, диспепсия, головная боль, гипотензия, в т.ч. ортостатическая;нарушения мочеиспускания, тахикардия, потливость, обмороки, кожный зуд,сыпь, мышечная боль.Результаты лечения по шкале HAM-D (до лечения, на 10, 20, 40 днитерапии), CGI подвергались статистической обработке с использованиемкомпьютерной программы StatSoft, Inc.