Диссертация (Изучение высвобождения лекарственных веществ в биорелевантных средах), страница 6

Несорбируется в ЖКТ.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленныхв лекарственных формах. Вбольших количествах можетвызывать расстройства ЖКТ.Нетоксичное вспомогательноевещество в количествах, представленных в лекарственныхформах при соответствии спецификации качества (отсутствие асбеста). Раздражающеедействие при ингаляции.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленныхв лекарственных формах.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленныхв лекарственных формах.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленныхв лекарственных формах.

Внаружных ЛФ у пациентов спочечнойнедостаточностьюдолжен применяться с осторожностью из-за риска гиперосмолярности.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленныхв лекарственных формах.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленныхв лекарственных формах.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленных36в лекарственных формах.

Несорбируется. В больших количествах может вызывать расстройства ЖКТ.Нетоксичное и нераздражаюкремния дискользящее вспомогательное веществооксид колодащеев количествах, представленныхидныйв лекарственных формах.Нетоксичное и нераздражаюдезинтещее вспомогательное веществокросповидондаграторв количествах, представленныхв лекарственных формах.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленныхв лекарственных формах.

Вызывает побочные эффекты (желактоза безнаполнидалудочно-кишечные расстройводнаятельства и т.д.) у пациентов, страдающих лактазной недостаточностью, однако эффекты возникают при приеме не менее 3-5 глактозы.Таким образом, входящие в состав исследуемых препаратов вспомогательные вещества безопасны, широко применяются в фармацевтическойпрактике и не оказывают значимых для высвобождения эффектов.371.6. Методики теста «Растворение» для объектов исследования.Методики количественного определения, анализа подлинности, а так же теста «Растворение» ТДЛФ исследуемых препаратов изложены в некоторыхфармакопеях.

Сводная информация о растворимости, наличии ОФС на ЛФобъектов исследования, а так же информация о включении препаратов в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов(ЖНВЛП) и Основных ЛС ВОЗ представлена в таблице 13.38Таблица 13Исследуемый препаратСвойстваРастворимость Н2О Кислоты Щелочи Ацетон Хлороформ ЭтанолПеречень ЖНВЛППеречень Основных ЛС ВОЗНаличие ФС на таблетки/капсулы JP XVI BP 2009 USP 30 – NF 25Методика теста «Растворение» Аппарат Скорость вращения,об/минНифедипинМелоксикампрактически нерастворимрастворим (лед. уксуснаякислота)практически нерастворимОчень легко растворимУрсодезоксихолевая кислотапрактически нерастворимрастворим (лед. уксуснаякислота)Легко растворимОчень легко растворимМало растворимрастворим+Очень мало растворим++мало раствориммало растворимрастворим+-КапсулыКапсулы/таблеткиТаблетки-ТаблеткиКапсулы/таблеткиКапсулы/таблеткиЛопастная мешалка (аппарат 2)Лопастная мешалка (аппарат 2)См.

таблица 1450 об/мин50 об/мин39 Среда растворения Объём среды растворения Конечная временнаяточка Метод количественногоопределения0,1 М НСlкалий-фосфатный буферрН=7,5900 мл900 мл45 мин (Q = 80 %)45 минСФМ 340 нмСФМ 362 нмТаблица 14Методика теста «Растворение» для ЛФ УДКХUSP 30 – NF 25таблеткикапсулыАппаратЛопастная мешалка (аппарат 2)Скорость вращения, об/минСреда растворения75 об/минSIF TS (искусственныйкишечный сок) без панкреатина с добавлением0,1 М натрия гидроксидаили 0,1 М хлороводородной кислоты дорН=8,00,01% р-р SLS вкалийфосфатном буфере рН=8,4BP 2009таблеткиВращающаясякорзинка (аппарат 1)капсулыЛопастная мешалка (аппарат2)JP XVIтаблеткиЛопастная мешалка (аппарат2)100 об/мин75 об/мин75 об/минкалийфосфатныйбуфер рН=8,0калийфосфатный буфер рН=7,5PBS рН=6,8,дважды разведённый40Объём среды растворенияКонечная временная точка900 мл45 мин (Q = 80 %)Метод количественного определения1000 мл30 мин (Q = 80%)ВЭЖХ с рефрактометрическим детектором(дифференциальный рефрактометр)1000 мл900 мл45 минВЭЖХ с УФ-детектором при 210нм900 мл30 мин (Q = 80%) для 50 мг таблеток и 45 мин(Q = 70 %) для100 мг таблетокВЭЖХ с УФдетектором при210 нм41Выводы к разделу обзор литературы1.Используемые в СТКР классические буферные фармакопейныесреды растворения не отражают специфику высвобождения ЛС в сложной,многокомпонентной, богатой ферментами и обладающей специфическимифизико-химическими параметрами среде ЖКТ.2.Биорелевантные среды, имеющие неоспоримый ряд достоинств,находят ограниченное применение вследствие высокой стоимости и непродолжительных сроков хранения в виде приготовленных растворов.3.На основе изучения вышеизложенных материалов выбраны объ-екты данного исследования (препараты II класса БКС: Нифедипин, Мелоксикам и Урсодезоксихолиевая кислота).42ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ (СОБСТВЕННЫЕИССЛЕДОВАНИЯ)ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.2.1. Объекты исследования. Коринфар 10 мг. Плива Хрватска д.о.о. Прилаз баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Республика Хорватия. Серия: 8L002A. Срокгодности 10 2008 – 10. 2011. Препарат сравнения. Кордафлекс 10 мг. ОАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Будапешт, Венгрия. Серия JH41N0810. Срок годности 08. 2010 – 08.2014. Исследуемый препарат. Кордипин 10 мг. KРKA, д.д Ново Место, Шмарьешка цеста 6,8501, Словения.

Серия В58980. Срок годности 06.2010 – 06. 2018.Исследуемый препарат. Мовалис 15 мг, Берингер Инельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия. Серия 102929. Срок годности 03.2011 – 03.2014. Препаратсравнения. Мелоксикам Тева 15 мг, Тева Фармацевтические предприятияЛтд., Израиль. Серия М29184. Срок годности 06. 2011 – 06.2014.Исследуемый препарат. Урсодезоксихолиевая кислота, таблетки, покрытые пленочнойоболочкой 500 мг. Урсодезоксихолиевая кислота, капсулы 250 мг.2.2 Материалы и методы исследования2.2.1. РеактивыВ работе использовались следующие реактивы: Вода дистиллированная ГОСТ 6709-72;43 Хлористоводородная кислота, квалификация ХЧ, ГОСТ 3118-77; Калий фосфорнокислый однозамещенный (калий дигидрофосфат)КH2PO4, квалификация ЧДА, ГОСТ 4198-75; Натрия гидроксид, классификация ХЧ, ГОСТ 4328-77; Натрия лаурилсульфат, квалификация ХЧ, ТУ 2481-023-501992252002; Натрий хлористый (натрия хлорид), квалификация ЧДА, ГОСТ4233-77; Натрий фосфорнокислый однозамещенный двухводный (натрийдигидрофосфат дигидрат) NaH2PO4x2H2O, квалификация ЧДАГОСТ 245-76; Спирт этиловый 96 %, квалификация ХЧ, ГОСТ Р 51652-2000; Порошок SIF Powder (состав: лецитин, натрия таурохолат),ePhares, Швейцария (серия 1012 054/03, годен до 09.2012); Метанол для ВЭЖХ, ГОСТ 6995-77; Ацетонитрил для ВЭЖХ, ТУ 6-09-1092-83.2.2.2.

АппаратураВ работе использовалось следующее оборудование: Высокоэффективный жидкостной хроматограф «Shimadzu» с UVVIS спектрофотометрическим детектором SPD-6AV (Япония); Высокоэффективный жидкостной хроматограф Waters Alliance2695 с диодно-матричным детектором 2998 (США); UV-Vis спектрофотометр «Agilent 8453» (США); прибор «Erweka DT-600», тип «Лопастная Мешалка» (Германия); прибор для проведения теста «Растворение» Sotax, AT7 Smart(Швейцария); рН-метр «MetroHM» (Швейцария);44 весы аналитические «ViBRA HT» (Япония); анализатор жидкости Five FE20 в комплекте с электродом LE409; весы лабораторные Mettler Toledo, AL 204 (Швейцария); аппарат для фильтрации и дегазации растворов Waters, SolventClarification Kit (США); ванна ультразвуковая Сапфир, ТТЦ 2,8 л (Россия); магнитная мешалка IKA Basic, Финляндия; Аквадистиллятор электрический ДЭ-25.2.2.3.

Стандартные образцыВсе используемые в исследовании РСО были любезно предоставленыФилиалом «Клиническая фармакология» ФГБУН «НЦБМТ» РАМН. Вработе были задействованы следующие РСО (согласно USP): РСО Нифедипин (Nifedipine, CAS# 21829-25-4, USP ReferenceStandard, Cat. No 1463508, Lot L0J059); РСО Мелоксикам (Meloxicam, CAS# 71125-38-7, USP ReferenceStandard, Cat.

No 1379401, Lot R02670); РСО Урсодезоксихолиевая кислота (Ursodiol, CAS# 128-13-2, USPReference Standard, Cat. No 1707806, Lot H0H2042.2.4. Среды растворения2.2.4.1. 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты рН 1,2В мерную колбу вместимостью 1000 мл отмеряли 200 мл воды дистиллированной, добавляли 9 мл концентрированной кислоты хлороводородной,перемешивали и доводили водой дистиллированной до метки.Измеряли рН раствора на рН-метре, в случае необходимости доводилирН до необходимого значения 1,2 0,1 М HCl или 0,1 М NaOH.452.2.4.2. Калий-фосфатный буфер рН 8,0На аналитических весах отвешивали 6,8 г калия дигидрофосфата и 1,8г натрия гидроксида, количественно переносили в ёмкость вместимостью 500мл, растворяли в 300 мл воды дистиллированной и перемешивали на магнитной мешалке со скоростью 600 об\мин до полного растворения.Полученный концентрат переносили в мерную колбу вместимостью1000 мл и доводили водой дистиллированной до метки.

Раствор фильтроваличерез бумажный фильтр «синяя лента».Измеряли рН раствора, в случае необходимости доводили рН до необходимого значения 8,0 40% раствором NaOH.2.2.4.3. Blank FaSSIF рН 6,5На аналитических весах отвешивали 0,348 г натрия гидроксида, 4,47 гнатрия дигидрофосфата дигидрата и 6,186 г натрия хлорида. Отвешенные реактивы количественно переносили в ёмкость вместимостью 500 мл, растворяли в 300 мл воды дистиллированной и перемешивали на магнитной мешалке со скоростью 600 об\мин до полного растворения.Полученный концентрат переносили в мерную колбу вместимостью1000 мл и доводили водой дистиллированной до метки.

Раствор фильтроваличерез бумажный фильтр «синяя лента».Измеряли рН раствора на рН-метре, в случае необходимости доводилирН до необходимого значения 6,5 0,1 М HCl или 0,1 М NaOH.2.2.4.4. FaSSIF рН 6,5На аналитических весах отвешивали 2,24 г порошка SIF Powder, количественно переносили в мерную колбу вместимостью 1000 мл и растворяли в200 мл приготовленного раствора blank FaSSIF рН 6,5. После полного растворения порошка доводили до метки раствором blank FaSSIF.Измеряли рН раствора на рН-метре, в случае необходимости доводилирН до необходимого значения 6,5 0,1 М HCl или 0,1 М NaOH.46После приготовления раствор оставляли на час до полной стабилизациисистемы.2.2.4.5. 0,05% раствор натрия лаурилсульфата (SLS) рН 6,5На аналитических весах отвешивали 0,5 г натрия лаурилсульфата, количественно переносили в мерную колбу вместимостью 1000 мл и растворяли в200 мл приготовленного раствора blank FaSSIF рН 6,5. После полного растворения порошка доводили до метки раствором blank FaSSIF.Измеряли рН раствора на рН-метре, в случае необходимости доводилирН до необходимого значения 6,5 0,1 М HCl или 0,1 М NaOH.2.2.4.6.