Диссертация (Изучение высвобождения лекарственных веществ в биорелевантных средах), страница 5

Приготовленные концентраты могут храниться при температуре 4-8˚С в течение 3 недель. Соотношенияконцентратов и буферных растворов для приготовления соответствующихсред приведены в табл. 7 и 8.Таблица 7Приготовление FaSSIF из концентратовКонцентрат FaSSIF300 г концентрата +300 г концентрата +175 г концентрата +1050 г blank FaSSIF1000 г blank FaSSIF1050 г blank FaSSIFрН корректируют р-ромрН корректируют р-ром27натрия гидроксиданатрия гидроксида(Таблица 5)(Таблица 5)blank FaSSIF до 1400 гblank FaSSIF до 1400 гFaSSIF рН 6,5FaSSIF рН 6,8FaSSIF рН 7,2Таблица 8Приготовление FeSSIF из концентратовКонцентрат FеSSIF700г концентрата + 700г blank350 г концентрата + 1000 г blank FеSSIFFеSSIFрН корректируют р-ром натрия гидроксидаblank FеSSIF до 1400 гFеSSIF рН 6,5FеSSIF рН 6,8Для снижения стоимости биорелевантныхнатриятаурохолатанадругиеПАВ:средвозможнапроизводные24-PBSзамена(24-фосфорножелчные кислоты), а также использование комбинации 0,25% Твин80 (Полисорбат 80) и 0,25% триэтаноламина (как аналог FеSSIF) и 0,05%Твин 80 (как аналог FаSSIF) [88, 123].

Использование синтетических ПАВпозволяет не только увеличить срок хранения биорелевантных сред, но иснижает цену 1 л с 70 до 1 $ CША. Также в продаже имеются порошкообразные смеси для приготовления FaSSIF и FeSSIF, что позволяет значительно упростить процесс их приготовления, а также снизить стоимость сред.Физико-химические параметры таких растворов эквивалентны биорелевантным средам. Использование данных стандартизованных порошков позволяет минимизировать непостоянство состава сред при их регулярном изготовлении вручную [116].На данный момент трудно переоценить значимость научных исследований в области биорелевантных сред.

Их использование позволяет болееточно прогнозировать влияние состава вспомогательных веществ и эффектов пищи на растворимость и биодоступность препаратов для внутреннегоприменения. Научные наблюдения показали, что посредством биорелевант-28ных сред возможно максимально приближенное к реальному моделированиефармакокинетических профилей растворения, нежели чем при использовании фармакопейных буферных растворов. Использование таких сред имеетогромное влияние на фармакокинетические исследования, нацеленные на оптимизацию дозирования и рецептуры препаратов. В заключении хочется добавить, что биорелевантные жидкости могут найти свое применение в тестах, изучающих кинетику растворения (в т.ч.

и процедуре «биовейвер»), дляоценки взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.291.4 Выбор объектов исследования.В качестве объектов исследования было решено выбрать препараты, зарегистрированные на территории Российской Федерации, действующие вещества которых относятся ко II классу БКС, представленные слабой кислотой, слабым основанием и малоионизирующим веществом липофильнойприроды. Именно для препаратов II класса, обладающих низким параметром«Растворимость», наиболее рационально использовать биорелевантные среды как среды растворения.1.4.1. Нифедипин.В качестве модельного слабого основания (рКа=3,9; LogP 2,2, основныйцентр – атом азота пиридинового кольца) был выбран Нифедипин. Нифедипинпредставляетсобой1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5пиридиндикарбоновой кислоты диметиловыйэфир.

Структурная формула соединения предложена ниже (Рисунок1). Препарат представляет собой желтый кристаллический порошок,практически не растворим в воде, растворим вацетоне, умеренно растворим в этаноле [19,Рисунок 1. Структурнаяформула Нифедипина52, 87]. Под воздействием прямых солнечныхлучей и искусственного света аналогичной длины волны разлагается до производного нитрозофенилпиридина [106, 112]. В связи с этим, все исследования проводились без доступа солнечного света в ёмкостях тёмного стекла. Нароссийском фармацевтическом рынке Нифедипин наиболее широко представлении препаратами Коринфар, Кордипин и Кордафлекс. Данные препараты и были выбраны в качестве объектов исследования: Коринфар 10 мг.

Плива Хрватска д.о.о. Прилаз баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Республика Хорватия. Серия: 8L002A. Срокгодности 10 2008 – 10. 2011. Препарат сравнения.30 Кордафлекс 10 мг. ОАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Будапешт, Венгрия. Серия JH41N0810. Срок годности 08. 2010 – 08.2014. Исследуемый препарат. Кордипин 10 мг. KРKA, д.д Ново Место, Шмарьешка цеста 6,8501, Словения. Серия В58980. Срок годности 06.2010 – 06. 2018.Исследуемый препарат.1.4.2.

Мелоксикам.В качестве модельной слабой кислоты(кислотный центр – фенольный гидроксил исульфоно-группа) был выбран Мелоксикам.Мелоксикам представляет собой (4-гидрокси2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид, производное оксикама. Структурная формулапредставлена на рисунке 2. Светло-желтоеРисунок 2. Структурнаяформула Мелоксикамавещество, практически нерастворимое в воде, очень хорошо растворимое всильных кислотах и щелочах, очень незначительно растворимое в метаноле[19, 52, 87].

Кажущийся коэффициент распределения (log P)app = 0,1 в nоктанол/буфер pH 7,4. Значения pKa мелоксикама 1,1 и 4,2 (фенольный гидроксил и сульфоно-группа соответственно) [49, 81]. На российском фармацевтическом рынке Мелоксикам достаточно широко представлен воспроизведенными препаратами.

Оригинальным препаратом является Мовалис®,производства Берингер Инельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия. В качестве объектов исследования были выбраны: Мовалис 15 мг, Берингер Инельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия. Серия 102929. Срок годности 03.2011 – 03.2014. Препаратсравнения.31 Мелоксикам Тева 15 мг, Тева Фармацевтические предприятияЛтд., Израиль. Серия М29184. Срок годности 06.

2011 – 06.2014.Исследуемый препарат.1.4.3. Урсодезоксихолиевая кислота.Урсодезоксихолиевая кислотапо химической структуре (3-альфа,5-бета,7-бета)-3,7-дигидроксихолан-24-оваякислота(малоионизируемое по карбоксильной группе вещество, рКа= 4.76).Структурная формула представленана рисунке 3. В норме в организмечеловека продуцируется в неболь-Рисунок 3.

Структурная формулаУрсодезоксихолиевой кислотыших количествах и составляет около 5% общего пула желчных кислот. Белыйили слегка желтоватый порошок, состоящий из кристаллических частиц,горького вкуса. Свободно растворим в этаноле, ледяной уксусной кислоте,мало растворим в хлороформе, трудно растворим в эфире, практически нерастворим в воде [19, 52, 87, 113]. В качестве объектов исследования быливыбраны таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг и капсулы 250 мг.321.5. Влияние вспомогательных веществ.Было проведено сравнительное изучение качественного состава вспомогательных веществ исследуемых ЛС для оценки влияния на высвобожденияДВ вспомогательных веществ.

Необходимо удостовериться, что входящие всостав вспомогательные вещества не оказывают влияния на процессы, оказывающие ощутимое воздействие на всасывание действующего вещества. Квспомогательным веществам, оказывающим подобное воздействие, относятся,поверхностно-активные вещества (например, натрия лаурилсульфат),маннитол, сорбитол и др. [101, 108, 45].

В общем случае, чем ближе качественный и количественный состав вспомогательных веществ исследуемогопрепарата и препарата сравнения, тем ниже риск отсутствия эквивалентностиу ЛС, для которых доказана эквивалентность in vitro.Изучение состава вспомогательных веществ в исследуемых ЛС осуществлялось на основании данных, изложенных в аннотациях к препаратам.Информация о качественном составе вспомогательных веществ исследуемыхЛС отражена в Таблицах 9-11.Таблица 9Вспомогательные вещества препаратов нифедипинаВспомогательное веществоКоринфар Кордафлекслактозы моногидрат+крахмал картофельный++крахмал кукурузныйкрахмал прежелатинизированныйКордипин+++гидроксипропилцеллюлоза++микрокристаллическая целлюлоза+магния стеарат+++поливинилбутирал+натрий кроскармеллоза+33повидон К25+гипромеллоза+макрогол 6000+макрогол 35000+красительхинолиновыйжелтый++++(E104)титана диоксид (E171)+++тальк+++оксид железа желтый (Е172)+кислоты метакриловой сополимер+Таблица 10Вспомогательные вещества препаратов мелоксикамаВспомогательное веществоМовалисМелоксикам-Тевалактозы моногидрат++магния стеарат++натрия цитрат++микрокристаллическая целлюлоза++кремния диоксид коллоидный++повидон++кросповидон++Таблица 11Вспомогательные вещества препаратов УДХКВспомогательное веществоТаблеткиКапсулыкартофельный крахмал++повидон++кремния диоксид коллоидный++магния стеарат++34титана диоксид+желатин++Состав вспомогательных веществ, их безопасность, распространенность в фармацевтической практике, а также влияние на высвобождение,растворение и всасывание ЛВ в ЖКТ оценивали на основании базы данныхFDAповспомогательныхвеществам(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm) и моногрДВи “Handbook on pharmaceutical excipients.

6th edition” [105]. Результаты оценки приведены в Таблице 12.Таблица 12Вспомогательные вещества исследуемых ЛСВспомогательное веществокрахмал картофельныйкрахмал кукурузныйлактозы моногидратповидонНаличие вХарактеристика безопасностибазе вспомоНазначеи влияния на высвобождениегательныхниев ЖКТвеществ FDAНетоксичное и нераздражаюнаполнищее вспомогательное веществодательв количествах, представленныхв лекарственных формах.Нетоксичное и нераздражаюнаполнищее вспомогательное веществодательв количествах, представленныхв лекарственных формах.Нетоксичное и нераздражающее вспомогательное веществов количествах, представленныхв лекарственных формах. Вызывает побочные эффекты (женаполнидалудочно-кишечные расстройтельства и т.д.) у пациентов, страдающих лактазной недостаточностью, однако эффекты возникают при приеме не менее 3-5 глактозы.Нетоксичное и нераздражаюсвязующеедащее вспомогательное вещество35магния стеаратсмазывающеедаталькскользящеедатитана диоксидкрасительдакраситель железа оксиджелтыйкрасительдаполиэтиленгликоль(макрогол)пластификатордагидроксипропилцеллюлозадезинтегратордагипромеллозадезинтегратордацеллюлозанаполнитель, связующеедав количествах, представленныхв лекарственных формах.