Диссертация (Изучение высвобождения лекарственных веществ в биорелевантных средах), страница 3

Применение в контроле качества и оценке взаимозаменяемости ЛСВ последние годы активно обсуждается вопрос о возможности в некоторых случаях применять для установления биоэквивалентности воспроизведенных препаратов тест сравнительной кинетики растворения (СТКР), разработанного на базе хорошо известного из фармакопейного анализа теста «Растворение». СТКР характеризует скорость и степень высвобождения действующего вещества из пероральных лекарственных форм в модельных условиях[40].Тест «Растворение» подробно описан в Приложении 4 «Растворение»ОФС «Таблетки» ГФ XI [9], ОФС 42-0003-04 «Растворение», кроме того, наофициальном сайте МЗ РФ в ознакомительных целях открыт для общего доступа (http://rosminzdrav.ru/reception/projects) проект фармакопейной статьиОФС 42-0135-09 «Растворение для твердых дозированных лекарственныхформ».

С 1 января 2016 приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29 октября 2015 г. № 771 предусмотрено введение в действие ОФС 1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм».Тест «Растворение» используется для определения количества лекарственного вещества, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный промежуток времени должно высвобождаться всреду растворения из твердой дозированной лекарственной формы [8,9,11].На базе данного теста возможно проведение СТКР, не включённого вГФ Х, XI и XII (1 том).

Для теста «Растворение», проводящегося для таблеток; таблеток, покрытые оболочкой и капсул характерное время отбора проб– через 45 минут после начала испытания (если нет других указаний в ФС),для изучения сравнительной кинетики растворения отбор проб для тех жеТДЛФ обычно проводится в заданном временном интервале. В данном ис-16следовании отбор проб проводился через 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут посленачала испытания, в соответствии с рекомендациями FDA [70].Во избежание путаницы, под тестом «Растворение» в дальнейшем будемподразумевать фармакопейную методику, а процедуру, основанную на данном фармакопейном методе, обозначим как СТКР.Данный нефармакопейный метод подходит для твердых дозированныхлекарственных форм. СТКР отражает профиль высвобождения ЛВ для таблеток и капсул за определенный промежуток времени.

Кривая, отражающаяпрофиль растворения, строится на грДВке по нескольким точкам, где по осиY – % высвобождения лекарственного вещества, а по оси Х – время.Для проведения теста «Растворение» необходимо оборудование для механического перемешивания среды растворения и, собственно, сама среда.

Вкачестве прибора для перемешивания в различных фармакопеях мира используются, в основном, «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка»,а так же ряд другого оборудования: «Проточная ячейка», «Качающийся цилиндр» [52, 83, 87, 113].По фармакопейным рекомендациям в качестве среды растворения могутприменяться: вода очищенная, 0,1 М раствор кислоты хлороводородной,буферные растворы с рН 6,8-7,6 (допустимое отклонение значений рН±0,05), (верхняя граница рН регламентирована только в ОФС 42-0003-04,BP 2007 и PhEur VI), а также другие растворы, указанные в ФС.

ОФС предусматривает в качестве среды растворения воду очищенную, 0,1 М растворкислоты хлороводородной, буферные растворы с различными значениямирН [11]. В МФ IV представлены буферные растворы с рН 1,3; 2,5; 3,5; 6,8;7,2 и указаны их составы, а также описаны среды, имитирующие желудочный и кишечный сок [83]. ОФС "Растворение" рекомендует использоватьсреду, наиболее близкую к соответствующей физиологической жидкости: сопределенными значениями рН и ионной силы [11].17Температура среды растворения во всех фармакопеях одинакова: 37 ±0.5 °C, что соответствует температуре жидкости желудочно-кишечного тракта [9,52, 62, 83, 87, 113].Объем среды растворения, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, составляет 900 мл, но должен быть не менее 500 мл [5]. ДляЛС, содержащих в составе легкорастворимые действующие вещества, ВОЗрекомендует объем среды 500 мл, поскольку такой объем примерно соответствует объему содержимого верхней части желудочно-кишечного тракта всостоянии «натощак плюс стакан воды» [118,119].Согласно Руководству ВОЗ по регистрационным требованиям [118] дляопределения взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средствСТКР может быть принят только в случае установления корреляции междупоказателями растворения in vitro и абсорбции in vivo.

Выполнение требований СТКР может служить в некоторых случаях подтверждением эквивалентности ЛП.При установлении эквивалентности воспроизведенные лекарственныесредства можно сравнивать со стандартом (оригинальный препарат или ЛП,признанный, как препарат сравнения) не только по растворению за определенный промежуток времени (по одной точке), но и по профилю растворения, получаемому по 3-6 точкам, с использованием расчетных коэффициентов различия и подобия, рекомендуемых FDA [70].Следующим шагом в расширении понимания важности теста «Растворения» стала предложенная доктором G.

Amidon в 1995 г. теория, получившаяназвание Биофармацевтическая классификационная система (БКС). Первоеупоминание о БКС можно найти в «Guidance for Industry Immediate ReleaseSolid Oral Dosage Forms Scale-Up and Post-approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In vivo BioequivalenceDocumentation» (FDA, 1995) [60].

БКС - научная система, которая разделяетвсе действующие вещества на классы в соответствии с их растворимостью вводной среде и степени проницаемости, то есть в БКС действующие веще-18ства распределены на вещества с высокой и низкой растворимостью (биофармацевтической), и высокой и низкой степенью проницаемости [122].Вещества с высокой растворимостью (биофармацевтической) - это вещества, самая высокая рекомендованная ВОЗ к применению, доза которых,растворяется в 250 мл или менее водной среды в диапазоне рН 1,2-6,8. Вседругие вещества считаются имеющими низкую растворимость.Вещества с высокой степенью проницаемости - это вещества, которыеимеют степень абсорбции более 85% при изучении путем определения массобаланса или в сравнении с внутривенной дозой референтного препарата.Все другие вещества считают такими, которые имеют низкую степень проницаемости.Таким образом, действующие вещества в БКС распределяются на четыре класса [122]:1.

Вещества с высокой растворимостью и высокой степенью проницаемости.2. Вещества с низкой растворимостью и высокой степенью проницаемости.3. Вещества с высокой растворимостью и низкой степенью проницаемости.4. Вещества с низкой растворимостью и низкой степенью проницаемости.Важность разработанной системы заключается в том, что в ее основележат характеристики действующих веществ, которые имеют решающеевлияние на биодоступность лекарственного средства.

При комбинированиивышеуказанных свойств действующих вещесвт с растворением лекарственного средства, система учитывает три главных фактора, определяющие скорость и степень абсорбции действующего вещества препарата: растворениепрепарата, растворимость (биофармацевтическую) и степень кишечной проницаемости препарата.19В разработанном под влиянием БКС руководстве FDA, относительнопроцедуры внесения изменений в уже зарегистрированный (выведенный нарынок) препарат главным аргументом является сходство характеристик растворения препарата перед и после внесения изменений. Для этого проводитсяисследование профиля растворения препарата, причем не только качественное (грДВческое), но и количественное сравнение характеристик растворенияс использованием модельно-независимых и модельно-зависимых методов[70].

Вплоть до середины 80-х гг. прошлого столетия ученые активно занимались моделированием фармакокинетических процессов. Но впоследствиибыло показано [27], что для расчета фармакокинетических параметров можнообойтись и без использования математического моделирования и взять за основу модельно-независимый метод.

Так, в данном исследовании использовалось модельно-независимое описание кривых растворения путём расчёта параметра f2 (фактор сходимости).Фактор сходимости (f2) представляет собой логарифмическое преобразование значения суммы квадратов ошибок, рассчитанных по разности между значениями растворения испытуемого (Ti, в %) и стандартного продукта(Ri, в %) во всех точках времени и рассчитывается по формуле (1) [72]:f2 1 50  log   1 n ni 1Ri  Ti2 0 ,5 100 (1)Значение f2, находящееся в пределах от 50 до 100, гарантирует сходствоили эквивалентность двух профилей [27].201.3 Биорелевантные среды (БРС), их использование в испытании "Растворение"Для ряда ЛС СТКР в классических фармакопейных буферных растворахне отражает их растворение в условиях in vivo с достаточной степенью достоверности.