Диссертация (Изучение высвобождения лекарственных веществ в биорелевантных средах), страница 2

Дана сравнительная оценка профилей растворения изучаемых препаратов нифедипина, мелоксикама,урсодезоксихолиевой кислоты для заключения об их эквивалентности.Впервые предложен оптимальный состав среды растворения, соответствующей по профилю высвобождения и дискриминаторной способностипрофилям испытаний в биорелевантных средах.Разработаны и валидированы методики количественного определениямелоксикама, нифедипина и урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантныхсредах с применением ВЭЖХ.9Практическая значимостьНа основании результатов исследования выработан подход к проведению сравнительного теста кинетики растворения с использованием биорелевантных сред для препаратов 2-го класса БКС.

Предложен оптимальный состав биорелевантных сред растворения, обеспечивающих профиль высвобождения, соответствующий коммерческим биорелевантным средам, но обладающих большей экономической доступностью и простотой в приготовлении и использовании при проведении исследований.Разработанные методики количественного определения действующихвеществ после проведения сравнительного теста кинетики растворения вбиорелевантных средах внедрены в практическую деятельность лабораториифармакокинетики и лекарственных форм федерального государственногоучреждения науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (акт внедрения от 19 января 2015 года) и общества с ограниченной ответственностью "Центр ФармацевтическойАналитики" (акт внедрения от 30 декабря 2015 года) для обеспечения надлежащего проведения сравнительных тестов кинетики растворения в исследованиях биоэквивалентности твердых дозированных лекарственных форм, содержащих нифедипин, мелоксикам и урсодезоксихолиевую кислоту в качестве действующих веществ.Положения, выносимые на защиту1.Унифицированные методики количественного определения ни-федипина, мелоксикама, урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантныхсредах методом ВЭЖХ с УФ-детектированием;2.Методики изучения кинетики растворения препаратов нифеди-пина, мелоксикама, урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантных средах;3.Альтернативный состав биорелевантной среды растворения, со-ответствующий по профилю высвобождения и дискриминаторной способности биорелевантной среде FaSSIF (SLS 0,05% pH 6,5);104.Результаты изучения сравнительной кинетики растворения ори-гинальных и воспроизведенных лекарственных средств нифедипина, мелоксикама и урсодезоксихолиевой кислоты в биорелевантных средах.Апробация работыАпробация диссертации проведена 10 февраля 2016 г.

на заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтическогофакультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.Основные результаты работы доложены и обсуждены на итоговой научной студенческой конференции с международным участием "Татьянин день"(Москва, 2011), международной научно-практической конференции молодыхученых и специалистов "Молодежь.

Наука. Будущее: технологии и проекты"(Казань, 2011), научно-практической конференции "Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени – поиск инноваций" (Москва,2011), Всероссийской научно-практической конференции "Аспирантские идокторантские чтения: Моделирование научного исследования – форсайт –технологии" (Москва, 2013).Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наукДиссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России«Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медикобиологическихисследований»(№государственнойрегистрации01.2.006.06352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии им.

А.П. Арзамасцева «Основныенаправления создания и оценки качества лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.2.009.07145).11ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.Объём и структура диссертацииДиссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и их обсуждение», выводов и списка литературы из 123 источников (77из которых зарубежные). Работа иллюстрирована 51 рисунком и 60 таблицами.Результаты экспериментов обработаны статистически, обобщены в таблицах, проиллюстрированы рисунками.12ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.1.1 Воспроизведенные лекарственные средства и оценка их взаимозаменяемостиСогласно ФЗ от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 06.12.2011) "Об обращениилекарственных средств" воспроизведенным лекарственным средством можетназываться лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций втакой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство,и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинальноголекарственного средства, в то время как оригинальный препарат – это новое,впервые синтезированное и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, действующие вещества которого защищены патентом наопределенный срок, а на разработку, клинические испытания, производство ивнедрение которого на рынок затрачены значительные интеллектуальные иматериальные ресурсы [38].Отечественный фармацевтический рынок на данном этапе развития заполнен огромным количеством воспроизведенных лекарственных средств посравнению с оригинальными [47, 7, 36].

Поэтому обеспечение тщательногоконтроля качества ВЛС является важной задачей российского здравоохранения [12,16].Для оценки воспроизведенного лекарственного препарата используютследующие виды эквивалентности оригинальному препарату: фармацевтическую, биологическую, терапевтическую, а также эквивалентность in vitro[12,16, 1].Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержатодинаковое количество одной и той же субстанции (субстанций) в одной итой же ЛФ, отвечают одинаковым или сопоставимым стандартам качества, ипредназначены для одного пути введения [12,16].13Основой для взаимозаменяемости большинства ВЛС является их биологическая эквивалентность [16, 41]. Разные международные организации даютследующие определения биоэквивалентности.На основании данных документов ВОЗ, лекарственные препараты считаются биоэквивалентными в случае, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, а их биодоступность сточки зрения максимальной концентрации в плазме крови (CMAX), временидостижения этой концентрации (TMAX) и площади под фармакокинетическойкривой (AUC) после применения в одинаковой молярной дозе при одинаковых условиях сходна до такой степени, в которой их эффекты являются посуществу одинаковыми [120].Согласно требованиям FDA, биоэквивалентными (фармакокинетическиэквивалентными) лекарственными препаратами являются фармацевтическиэквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, для которых характерна сравнимая биодоступность при испытаниях в аналогичныхэкспериментальных условиях.На основании документов EMEA, лекарственные препараты считаютсябиоэквивалентными в случае, если они фармацевтически эквивалентны илиальтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания)после введения в одинаковой молярной дозе сходна настолько, что их эффективность и безопасность в целом одинаковы.По данным документов ВОЗ, биоэквивалентность ВЛС необходимоопределять по отношению к оригинальному лекарственному препарату.

В1999 г. комитетом экспертов ВОЗ был впервые опубликован перечень препаратов сравнения для определения биоэквивалентности ВЛС. Он состоит издвух частей: первая (список А) вкоючает в себя рекомендуемые препаратысравнения, вторая (список В) – ЛП, для которых информации недостаточно.Перечень периодически обновляется [73, 104]. Подобный перечень, которыйбазируется на рекомендациях ВОЗ, узаконен в Украине в 2009 г. [25].

Еслипрепарат не представлен на национальном рынке, то его берут из указанного14в перечне (первичный рынок), где, по мнению компании-производителя, онболее всего отвечает требованиям, предъявляемым к качеству, безопасности,эффективности и маркировке [36]. В США выбор проводится на основе данных, представленных в документе FDA, имеющее официальное название«Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations», «Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности» [17, 28].Терапевтически эквивалентными являются лекарственные препараты,которые фармацевтически эквивалентны и после применения в одинаковоймолярной дозе их эффективность и безопасность могут быть названы одинаковыми при их введении пациентам в соответствии с рекомендациями поприменению в инструкции [1].Определение эквивалентности in vitro – это испытание, которое предназначено для оценки эквивалентности профилей растворения в трех средахрастворения со значениями рН 1,2; 4,5 и 6,8 изучаемого лекарственного препарата и референсного препарата или лекарственного препарата одного производителя в разных дозировках [12,16].В большинстве случаев для оценки биоэквивалентности проводят фармакокинетические исследования и испытания in vitro [1].151.2 Испытание "Растворение".