Диссертация (Изучение высвобождения лекарственных веществ в биорелевантных средах)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиВОЛКОВАЕкатерина АлексеевнаИЗУЧЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ВБИОРЕЛЕВАНТНЫХ СРЕДАХ14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорРаменская Галина ВладиславовнаМосква – 20162СОДЕРЖАНИЕ:Список сокращений ................................................................................................ 4Введение ...................................................................................................................

6ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ..................................................................... 121.1Воспроизведенныелекарственныесредстваиоценкаихвзаимозаменяемости ............................................................................................. 121.2 Испытание "Растворение". Применение в контроле качества и оценкевзаимозаменяемости ЛС ....................................................................................... 151.3Биорелевантныесреды(БРС),ихиспользованиевиспытании"Растворение" ........................................................................................................ 201.4 Выбор объектов исследования....................................................................... 291.5. Влияние вспомогательных веществ.

............................................................ 321.6. Методики теста «Растворение» для объектов исследования. ................... 37Выводы к разделу обзор литературы .................................................................. 41ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. ............................................................ 42ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ ..................... 573.1. Изучение кинетики растворения препаратов нифедипина. .......................

573.2. Изучение кинетики растворения препаратов мелоксикама....................... 583.3. Изучение кинетики растворения препаратов урсодезоксихолиевойкислоты...................................................................................................................

603.4.Оценкаполнотывысвобождениядействующеговеществавфармакопейных и биорелевантных средах......................................................... 623.5. Валидация методики количественного определения мелоксикама вбиорелевантной среде. ........................................................................................ 1053.6. Валидация методики количественного определения нифедипина вбиорелевантной среде. ........................................................................................

1133.7. Валидация методики количественного определения урсодезоксихолиевойкислоты в биорелевантной среде....................................................................... 120ГЛАВА 4. ОБЩИЕ ВЫВОДЫ. ..........................................................................

128СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................... 1303ПРИЛОЖЕНИЯ ................................................................................................... 143БЛАГОДАРНОСТИ ............................................................................................

1674Список сокращенийБКС – биофармацевтическая классификационная системаБРС – биорелевантные средыВЛС – воспроизведенные лекарственные средстваВОЗ – Всемирная Организация ЗдравоохраненияВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматографияГФ XII – Государственная Фармакопея Российской Федерации XII изд.ДВ – действующее веществоЖКТ – желудочно-кишечный трактЖНВЛП – Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препаратыЛВ – лекарственное веществоЛП – лекарственный препаратЛС – лекарственное средствоЛФ – лекарственная формаМЗ – Министерство ЗдравоохраненияМНН – международное непатентованное названиеМФ – Международная ФармакопеяНД – нормативная документацияНПВС – нестероидное противовоспалительное средствоОФС – общая фармакопейная статьяПАВ – поверхностно-активное веществоРФ – Российская ФедерацияСТКР – сравнительный тест кинетики растворенияСФМ – спектрофотометрияТДЛФ – твердая дозированная лекарственная формаУДХК – урсодезоксихолиевая кислотаФС – фармакопейная статьяАСАТ (model) – Advanced Compartmental Absorption and Transit (model)BP – British Pharmacopoeia (Британская Фармакопея)FaSSIF – fasted state simulated intestinal fluid5FDA – Food and Drug Administration (Управление по пищевым продуктам илекарственным средствам США)FeSSIF – fed state simulated intestinal fluidPh.

Eur– European Pharmacopoeia (Европейская Фармакопея)JP – Japanese Pharmacopoeia (Японская Фармакопея)PBS – Phosphate buffered saline (Натрий-фосфатный буфер)SLS – Sodium lauryl sulfate (Лаурилсульфат натрия)USP-NF – The United States Pharmacopeia and The National Formulary (Фармакопея США – Национальный Формуляр)6ВведениеАктуальность темыВ настоящее время в рамках реализации разработанной и утверждённой программы «Стратегия развития фармацевтической промышленностиРоссии на период до 2020 года» ожидается разработка и производство отечественных импортозамещающих инновационных лекарственных препаратов,для которых, в т.ч., необходимо совершенствование процедур, регламентирующих проведение клинических и доклинических испытаний [22].Наиболее распространённым биофармацевтическим методом оценкикачества лекарственного препарата является СТКР на основе теста «Растворение».

Данный метод подходит для твердых дозированных лекарственныхформ. Тест «Растворение» отражает профиль высвобождения для таблеток икапсул за определенный промежуток времени. Этот метод применяется приразработке новых лекарственных форм, например, пролонгированных, а также при подборе вспомогательных веществ в составе таблеток и др. [8].Для проведения теста «Растворение» необходимо оборудование длямеханического перемешивания среды растворения и, собственно, сама среда.Выбор среды – достаточно важный аспект для грамотного проведения исследования кинетики растворения анализируемого лекарственного препарата.Он зависит от физико-химический свойств ДВ в ТДЛФ, особенностей высвобождения ДВ из ТДЛФ, специфики всасывания препарата в ЖКТ и др.

Длянаиболее корректного воспроизведения фармакокинетических процессов врамках СТКР были предложены к рассмотрению так называемые «биорелевантные среды» (biorelevant media), позволяющие моделировать поведение:растворение и абсорбцию ЛС в ЖКТ [6].Биорелевантные среды – это среды растворения, максимально приближенные к внутренним жидкостям человеческого организма (кишечный,желудочный сок) по химическому составу и по физико-химическим свойствам (рН, осмолярность, буферная ёмкость, поверхностное натяжение).7Использование данных сред позволяет максимально приблизить результаты испытаний in vitro к показателям in vivo и расширить спектр исследований, включающих в себя растворение препаратов.При проведении СТКР, в отличие от фармакопейных буферных растворов, с помощью биорелевантных сред возможно смоделировать влияние приёма пищи на скорость и полноту растворения препаратов.

Более того, применение данных сред для препаратов, относящихся ко 2 и 4 классам биофармацевтической классификационной системы (БКС), нагляднопродемонстрировало сходство профилей растворения in vitro и фармакокинетических кривых in vivo, а также позволило предсказать поведение липофильных, малорастворимых веществ и абсорбцию ЛВ, относящихся к 3классу БКС [114, 115, 123].Таким образом, исследования в СТКР являются одной их приоритетных задач, как контроля качества твердых дозированных лекарственныхформ, так и оптимизации производственных процессов в фармацевтическойпромышленности. Разработка различных составов биорелевантных сред иизучение целесообразности их применения для различных классов препаратов БКС представляется актуальным вопросом, что и явилось определяющимв целях и задачах данного исследования.Цель исследованияИзучить особенности высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в биорелевантных средах для моделирования процессов растворения лекарственных средств в желудочнокишечном тракте.Задачи исследования1.Провести научно обоснованный выбор объектов исследования(малорастворимые лекарственные средства 2-го класса БКС);82.Разработать методики количественного определения выбранныхобъектов исследования: нифедипина, мелоксикама, урсодезоксихолиевойкислоты в биорелевантных средах;3.Провести валидацию разработанных методик количественногоопределения действующих веществ в биорелевантных средах для обоснования возможности их применения в СТКР;4.Изучить высвобождение нифедипина, мелоксикама, урсодезокси-холиевой кислоты в фармакопейных средах растворения: 0,1 М HCl pH 1,2 икалий-фосфатный буфер pH 8,0 и в биорелевантных средах растворения:FaSSIF pH 6,5 (коммерческая биорелевантная среда), SLS 0,05% pH 6,5 (разработанная в ходе исследования среда), SLS 0,1% pH 6,5 (разработанная входе исследования среда) и в растворе blank FaSSIF pH 6,5 для решения вопроса о целесообразности их использования;5.Предложить состав сред растворения на основе буферных рас-творов и ПАВ, обеспечивающий высвобождение ДВ из ТДЛФ, сопоставимыйс высвобождением в биорелевантных средах.Научная новизнаВ работе впервые проведено изучение сравнительной кинетики растворения в биорелевантных средах оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств нифедипина, мелоксикама и урсодезоксихолиевой кислоты, зарегистрированных в Российской Федерации.