Диссертация (Комбинированные с фототехнологиями методы в комплексном лечении больных псориазом с метаболическим синдромом), страница 5

и соавт., 2014). В результате исследования было показано, что существуютстатистически значимые различия между группой здоровых лиц и пациентов сполиморфизмом генов, кодирующих белки фактора каппа-В - NF-κB, гена ERAP1,участвующего в работе врожденного иммунитета и в основном пути реализации25патологического процесса при псориазе IL-23.Для псориаза характерно наличие двух пиков заболеваемости и, всоответствии с этим, двух типов дерматоза, отличающихся частотой ассоциации сантигенами HLА (Bahcetepe N.

et al., 2013). I тип псориаза ассоциирован сантигенами Cw6 – 85% и в 70% случаев с DR-7, для него характерно раннее началозаболевания с пиком заболеваемости в 16-25 лет. II-й тип не связан снаследственной предрасположенностью (менее 1%, с частотой встречаемостиаллелей 14% и 30%) и манифистирует в более позднем возрасте – 50-60 лет. Вродословной больных вульгарным псориазом II типа достоверно чаще встречаласьонкологическая патология во втором и третьем поколениях, чем при псориазе Iтипа (в 28,7% и 16,2% случаев соответственно), а пролиферативные нарушенияявлялись фактором риска развития аутоиммунной патологии у родственниковпоследующихпоколений,втомчислеспорадическогопсориаза.Иммунологические показатели больных спорадическим вульгарным псориазом IIтипа достоверно отличались от таковых у больных псориазом I типа, чтовыражалось в повышении относительного и абсолютного количества CD3+лимфоцитов, CD19+ лимфоцитов, относительного количества CD8+ лимфоцитов, атакже в увеличении числа спонтанно фагоцитирующих нейтрофилов с болеенизким уровнем в сыворотке крови ряда цитокинов, в частности, фактора некрозаопухолей альфа (Шульман А.Я.

и соавт., 2007; Hébert H. et al., 2015).1.1.2. Инфекционная концепция возникновения псориазаРядом авторов разрабатывалась инфекционная концепция возникновенияпсориаза (Prinz J.C., 2009; Garg T. et al., 2014). Доказана существующая связьманифестации процесса со стрептококковой инфекцией (преимущественноверхних дыхательных путей) в виде каплевидного псориаза у пациентов молодоговозраста (Maciejewska-Radomska A. et al., 2015).

В тоже время имеются данные освязи обострений хронического тонзиллита и рецидивами вульгарного псориаза(Gudjonsson J.E. et al., 2003; Sigurdardottir S.L. et al., 2013).McFadden J.P. et al. (2009) показали, что специфические к стрептококку Тлимфоциты памяти имеют тропность к кожным покровам, куда они мигрируют из26миндалин, перекрестно распознают АГ-репрезентативные клетки, запускаявоспалительный процесс в виде преимущественно каплевидного псориаза, приэтом в лимфоидной ткани кожи происходит эффективная кросс-презентация,генерация и рекрутирование аутореактивных Т-клеток, что в свою очередь,способствует поддержанию хронического воспалительного процесса.

Достаточномного исследований свидетельствуют о существенной роли очагов хроническойинфекции в развитии псориаза (Молочков В.А. и соавт., 2007).1.1.3. Иммуновоспалительные механизмы развития псориазаСогласно современным представлениям, псориаз является хроническимвоспалительным иммуно-опосредованным заболеванием (O'Rielly D.D. et al., 2015).Патоиммунные процессы при псориазе протекают на фоне активациисигнальных путей ИЛ-12 и ИЛ-23 (продуцируются дендритными клетками), чтоприводит к активации Т-лимфоцитов с их дифференцировкой в субпопуляции Th1и Th17 с последующей девиацией цитокинового профиля (Gordon K.B., 2016) и,как следствие, развиваются воспалительная реакция, нарушение пролиферации иморфологической дифференцировки кератиноцитов, запускаются процессынеоваскуляризации, что приводит к инфильтрации Т-клетками и нейтрофиламидермы и клинически к формированию псориатической бляшки (Wang Y.

et al.,2016).Насегодняшнийденьопосредованное заболевание.псориазрассматриваетсякакТ-клеточно-Т-активированные лимфоциты определяются винфильтратах околососудистого пространства в проекции псориатическихвысыпаний, при этом часть Т-лимфоцитов характеризуется повышеннойаффиностью к эпидермальным структурам и экспрессирует различные медиаторывоспалительного процесса с вовлечением адаптивного и врожденного иммунногоответа (Kormeili T. et al., 2004). В ответ на инфильтрацию активированных Тхелперов увеличивается количество антигенпредставляющих клеток Лангерганса идендритныхклеток,этоявляетсядоказательствомучастияклеточно-опосредованного иммунного механизма при данном дерматозе.В настоящее время активно изучается роль СD4+ лимфоцитов (Т-хелперы 1типа) иСD8+ лимфоцитов (Т-супрессоры) в иммунологических процессах при27псориазе (Choy E., 2007).

Особо важное значение придается соотношению СD4+ иСD8+ положительных лимфоцитов. Так, СD4+ клетки доминируют во времясуществования кожных высыпаний, а СD8+ - во время их инволюции (КатунинаО.Р., 2005). Описано повышение СD4+ лимфоцитов в прогрессирующую фазузаболевания при практически нормальном содержании в стационарную, иснижение уровня СD8+ лимфоцитов в стационарную фазу.В ряде работ было доказано, что специфическое для псориатическогопроцесса воспаление, протекающее по Тh1-пути, коррелирует с такимихроническими метаболическими нарушениями, как инсулинорезистентность иатеросклероз, при этом связующим звеном может быть фактор некроза опухолейальфа, который является ключевым при псориатическом и атеросклеротическомпроцессах (Sikora-Grabka E.

et al., 2011). При псориазе секретируемыеактивированными Т-хелперами медиаторы воспаления активируют синтезцитокинов и хемокинов, которые способствуют ускоренной пролиферациикератиноцитов, что, в итоге, приводит к их неполной дифференциации.Т-хелперы 1 типа секретируют цитокины ИЛ-2, -3, ФНО-α, интерферонгамма, колониестимулирующий фактор и ряд других. Th-2 клетки секретируют ИЛ4, -5, -9, -10, -13 и другие (Gottlieb A.B. et al., 2003), являющиеся регуляторамисинтеза антител и стимуляторами аллергических болезней.По данным ряда исследований, у больных псориазом отмечается нарастаниесодержания провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-6, повышение количестваИНФ-γ и отсутствие изменений в количественном эквиваленте содержания ИЛ-2 иИЛ-4, что доказывает патогенетическую значимость «провоспалительноговектора» в девиации цитокинового профиля, соответствующего Th1-зависимомуиммуновоспалительному процессу, который напрямую коррелирует с тяжестьюпсориатического процесса, большей площадью поражения и длительностьюпротекания как псориаза гладкой кожи, так и псориатического артрита (КунгуровН.В.

и соавт, 2002; Balato A. et al., 2014). В механизме возникновения системнойвоспалительной реакции участвует ИЛ-6, способствующий формированиюинсулинорезистентности в результате нарушения передачи внутриклеточногосигнала синтеза инсулина и активации гиперпродукции триглицеридов (ТГ)(Топычканова Е.П. и соавт., 2012). В свою очередь, провоспалительные цитокины28инициируют продукцию молекул адгезии эпидермальными и эндотелиальнымиклетками, что приводит к взаимодействию их с лейкоцитами (Murphy J.E. et al.,2000), последние экстравазируются и мигрируют в зону воспаления с дальнейшейтропностьюкэпидермису(Christophers2003).E.,Дисрегуляцияиммунокомпетентных клеток и гиперпродукция провоспалительных цитокиновобуславливаютиммунноевоспаление,пролиферациюпроявляющиесяакантозом,паракератозом,нарушениемкератиноцитов,микроциркуляции(Krueger J.G., 2002).В литературе последних лет основное внимание отводится изучению участияразличныхинтерлейкиноввразвитиипсориаза,ивсеновыеданныесвидетельствуют о патогенетической роли цитокинов при данной патологии.

Так,интерферон-гамма,продуцируемыйТh-1лимфоцитами,активируетповерхностную экспрессию молекул адгезии на эпителиальных клетках (Prinz J.C.,2009) и обладает митогенным эффектом, реализующимся в отношениикератиноцитов (Wittmann M., 2005). Как полагает J.J. Voorhees (2000),высвобождение ИНФ-γ из Т-клеток в псориатических очагах можно считатьведущим фактором активации и пролонгации воспалительного процесса припсориазе. Многие авторы однозначно указывают на значительное повышениесывороточнойконцентрацииинтерфероновприпсориазе,вчастности,интерферона-гамма и корреляции его уровня с тяжестью заболевания (Jacob S.E.

etal., 2003; Van der Fits L.I. et al., 2004).Важным провоспалительным маркером в патогенезе псориатическогопоражения, по данным многих авторов (Кубанова А.А. и соавт., 1998; Kormeili T.et al., 2004), является фактор некроза опухолей альфа. ФНО-α оказываетстимулирующеедействиенаразличныеиммунокомпетентныеклетки(гранулоциты, моноциты, лимфоциты), что способствует гиперпродукции рядапровоспалительныхцитокинов:ИЛ-1,ИНФ-γ,атакжевазоактивногоинтестинального пептида и молекул адгезии (Victor F.L. et al., 2003). ФНО-αстимулирует выработку эпидермоцитами цитокина ИЛ-6, который участвует впролиферации кератиноцитов (в данном случае способствует гиперпролиферациикератиноцитов), и цитокина ИЛ-8, участвующего в инфильтрации дермыгранулоцитами (Prinz J.C., 2009). Таким образом, нарушение пролиферации29эпидермоцитов при псориатическом процессе во многом может поддерживатьсягиперпродукцией ФНО-α и эпидермального фактора роста и напрямуюкоррелирует с тяжестью псориатической болезни (Хайрутдинов В.Р.

и соавт.,2007).Большой интерес исследователей вызывает роль ИЛ-17, как эффектора Th17-клеток, в патогенезе иммунного воспаления при псориазе. Есть данные о том,что именно ИЛ-17 стимулирует кератиноциты к синтезу хемокинов, цитокинов идругих провоспалительных медиаторов (Lynde C.W. et al., 2014). В связи с этимИЛ-17 становится мишенью для новых методов терапевтического воздействия наиммуно-воспалительные механизмы при псориазе.Данные о цитокиновом статусе больных псориазом и метаболическимсиндромом немногочисленны и противоречивы.

Так, в исследовании M.J. BritoLuna et al. (2016) не было выявлено корреляционной связи между уровнем ИЛ-12,ИЛ-22, ИЛ-23 и индексом PASI при сочетании псориаза и МС, однако уровень ИЛ23 позитивно коррелировал с концентрацией глюкозы в крови. По мнению A.Chiricozzi et al. (2016), повышенная при псориазе продукция таких цитокинов, какИЛ-17 и ФНО-α, не только поддерживает хроническое воспаление, но также ипотенцирует инсулинорезистентность, усугубляет дислипидемию.