Диссертация (Взаимосвязь маркеров нитроксидпродуцирующей системы эндотелия с сердечно-сосудистыми факторами риска у больных эссенциальной артериальной гипертензией), страница 5

Данный метод основан навзаимодействии радикала NO с озоном [33,68] (таблица 2).Таблица 2Методы оценки функционального состояния эндотелияМетодДостоинства методаНедостатки методаИнтракоронарная Исследование эндотелияОценивается интегральныйоценка функциинепосредственно впоказательэндотелия (проба с коронарных артериях, вИнвазивный,ацетилхолином)выбранном сегментевысокотехнологичный,Ранняя диагностикасложный в проведении,атеросклеротическогодорогостоящий методпоражения сосудовУльтразвуковаяНеинвазивная методикаОценивается интегральныйдоплерофлоуметри Простота и доступностьпоказателья периферических методики, возможностьНе дает информации оартерий (проба сдинамического контролямеханизмах ЭДреактивнойЗависимость результата тестагиперемией)от подготовки оператораВеноокклюзионная Малоинвазивная методика Оценивается интегральныйплетизмография с Оценка ЭЗВДпоказательвнутриартериальныНе дает информации ом введениеммеханизмах ЭДацетилхолинаИнвазивный, сложный впроведении методФотоплетизмограф Неинвазивная методикаОценивается интегральныйияПростота и доступностьпоказательметодики, возможностьНе дает информации одинамического контролямеханизмах ЭДНизкая информативностьисследования у пациентов сдеформированными,уплотненными ногтевымипластинамиАппланационнаяНеинвазивная методикаОценивается интегральныйтонометрияПростота и доступностьпоказательметодики, возможностьНеобходимость калибровкидинамического контролярезультатов26Лазерная допплер- Неинвазивная методикафлоуметрияПростота и доступностьметодики, возможностьдинамического контроляЛабораторныеНеинвазивная методикаметодыПростота, доступностьисследованияметодики, оценкамаркеров ЭДфункционального состоянияэндотелия, возможностьдинамического контроляОпределениеКоличество ЦЭК и ЦЭКПколичества ЦЭК и рассматриваются какЦЭКП в кровииндикатор состояния истепени поврежденияэндотелияОценка экспрессии Оценка функциональногоeNOSсостояния эндотелия науровне экспрессииразличных изоформ NOSОценивается интегральныйпоказательНе дает информации омеханизмах ЭДОтсутствие референтныхзначений для многихпоказателейОтсутствие референтныхзначенийДорогостоящий метод, широконе распространенОтсутствие референтныхзначений.

Дорогостоящий,труднодоступный методМетод используется только внаучных целяхОпределениеЭффективный метод оценки Необходимость подготовкиуровня стабильных NO-продуцирующейпациента перед исследованиемметаболитов NO в функции эндотелияМетод малоинформативен прибиологическихМожно использовать вприеме нитратов, широко нежидкостяхклинической практикераспространенОпределениеПрямая методикаИспользуется у больных суровня NO вопределения NOбронхолегочной патологией.выдыхаемомМалоинформативен привоздухеиспользовании ингаляторов,глюкокортикостероидов1.3 Взаимосвязь NO и его метаболитов сфакторами риска ССЗ и ПОМВсе основные модифицируемые сердечно-сосудистые факторы рискатакие, как АГ, ожирение, дислипидемия, курение и другие вызываютповреждение эндотелия и ЭД.

Более того, негативные последствия даженемодифицируемых факторов риска таких, как возраст и пол реализуются вомногом также через ЭД[14].В настоящее время в литературе появляется все больше исследований,посвящённых изучению синдрома раннего сосудистого старения - Early27Vascular Ageing (EVA), одного из важнейших патогенетических факторовразвития многих заболеваний: ССЗ, СД 2 типа, рака и других. КлючевымикомпонентамисиндромаEVAявляютсяЭД,увеличениежесткостисосудистой стенки, центрального АД и толщины комплекса интима-медиасонных артерий [158].1.3.1. Взаимосвязь с АГПо данным многочисленных исследований установлено, что NO играетзначительную роль в поддержании уровня АД [13,83,194].

При длительномугнетении синтеза NO происходит прогрессирование АГ, которая в своюочередь приводит к повреждению эндотелия и усугубляет ЭД [20].УбольныхАГчастодиагностируютснижениеинтегральныхпоказателей ЭЗВД, что авторами объясняется снижением продукции NO идругих эндотелийзависимыхвазодилататоров иувеличением синтезавазоконстрикторов, прежде всего Э-1. Помимо этого регистрируетсяувеличение уровней фактора фон Виллебранда (ФфВ), гомоцистеина (Гц) идругих молекул [24]. В некоторых исследованиях было обнаруженонепосредственноуменьшениеуровняNOи/илиегостабильныхметаболитов[12,91]. Этот факт можно объяснить тем, что в большинстведанных работ были включены больные 2-3 стадии АГ, при наличии не толькопоражения органов-мишеней, но и ассоциированных с ними клиническихсостояниях (ИБС, ХСН, ХБП и др.).

Снижение ЭЗВД, синтеза NO возможнотакже связано с уменьшением запасов L-аргинина (основного субстрата длясинтеза эндотелиального NO), нарушением экспрессии eNOS, ускорениемразрушения NO в реакциях свободнорадикального окисления, что особеннохарактерно для атеросклероза и СД. Кроме того, возможно происходитувеличение синтеза эндотелиальных вазоконстрикторов, или изменениевзаимодействия NO и вазоконстрикторов на уровне гуанилатциклазы,цГГМФ зависимых протеинкиназ и ионных каналов ГМК сосудов [102].В последнее время все больше работ обсуждают вопросы снижениябиодоступности NO при АГ.

Установлено, что при АГ нарушаются28нормальные пути транспорта NO в сосудистой стенке [116]. В нормесинтезируемый NO свободно диффундирует к подлежащим ГМК, где иреализует свой эффект. При АГ нарушается структурная целостностьэндотелия и часть молекул NO попадает в кровоток, где быстро окисляетсядо стабильных метаболитов, не реализуя свой эффект [116,128].Привысоких концентрациях NO оказывает цитотоксическое действие за счетиндукции оксидативного и нитрозативного стресса, угнетения дыханиямитохондрий и синтеза ДНК, ингибирования ряда ферментов, сниженияантиоксидантной защиты. Роль NO при повреждении клеток изменяется взависимости от активации той или иной изоформы NOS [69].В экспериментах на крысах со спонтанной гипертензией исследователиобнаружили не снижение, а напротив увеличение уровня NO [32,106].Авторы объясняли этот факт увеличением экспрессии iNOS в ГМК сосудов имакрофагахвсвязифункционированиясгенетическииммуннойсистемыобусловленнымиизбыточнымнарушениемсинтезомвоспалительных цитокинов, стимулирующих синтез и активность iNOS вГМК сосудов[63,106].

Активация iNOS на ранних этапах формирования АГ,по-видимому, имеет компенсаторное значение, однако при постояннойэкспрессии iNOS и синтезе большого количества NO, он оказывает своеповреждающее действие на сосудистый эндотелий. Это приводит кснижению продукции эндотелиального NO, и нарушению ЭЗВД [36].Вряде исследованийустановлена прямаязависимостьмеждуповышением уровня АД и концентрацией стабильных метаболитов NO [74104 114 120] у больных АГ.

Увеличение уровня NO также отмечено приналичии некоторых других ССЗ: ИБС[13,50], пролапса митральногоклапана[8], беременных с АГ[17].Таким образом, изучение и выявление изменения уровня NO и егостабильных метаболитов чрезвычайно важно, так как сосудистый эндотелийиграет ключевую роль в возникновении и прогрессировании эссенциальнойАГ. Вопрос о причинно-следственных связях поражения сосудистого29эндотелия и развития АГ, повышения уровня АД до настоящего времениизучается.1.3.2. Взаимосвязь с МС и его компонентамиИзучение метаболического синдрома (МС) началось в 1923 годушведским врачом E Kylin, который описал синдром «гипертензиягипергликемия-гиперурикемия» [139].

В настоящее время МС являетсяодним из основных факторов риска ССЗ. В многочисленных исследованияхрассматриваютсямеханизмывлиянияинсулинорезистентностиигиперинсулинемии, как ключевых патогенетических звеньев МС, на уровеньАД. Установлено, что нитроксидпродуцирующаяфункция эндотелияассоциирована с каждым отдельным компонентом МС: АГ, ожирением,дислипидемией, гипергликемией [190]. Однако понять тонкие механизмыпричинно-следственных связей этих ассоциаций пока не удается.Висцеральныйжирвнастоящеевремясчитаетсяактивнойгормонпродуцирующей тканью, вырабатывающей большое количествобиологическиактивных(ангиотензиноген,АТвеществ,II),обладающихпровоспалительнымипрессорными(ФНОα,ИЛ-6),протромботическими (ингибитор активатора плазминогена-1) эффектами,участвующих в метаболизме глюкозы (резистин, адипонектин), липидов(белок, переносящий эфиры холестерина), регуляции пищевого поведения(лептин)[30,213].Приожирениивозникаетдисфункцияадипоцитов,проявляющаяся повышением продукции различных адипокинов (лептина,резистинаидр.),цитокинов,компонентовренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и снижением уровня адипонектина,которыйобладаетантиатерогеннымдействиемиуменьшаетинсулинорезистентность [30, 197,207].Результаты многочисленных исследований показали взаимосвязьвисцерального ожирения с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией,гипергликемией, дислипидемией и АГ.

Эта взаимосвязь осуществляетсячерез нарушение гормонального баланса и увеличение уровня медиаторов30системноговоспаления.Поданнымрядаавторовобнаруживалиськорреляционные связи между избыточной массой тела, висцеральным типоможирения и нарушением ЭЗВД [30, 155]. Адипокины играют центральнуюроль в повреждении сосудистого эндотелия. Так ФНО–α активирует ядерныйфактортранскрипциивNF-kB,следствиичегосинтезируютсявнутриклеточные молекулы адгезии – ICAM-1 и сосудистые молекулыадгезии VCAM-1, которые стимулируют адгезию моноцитов к сосудистойстенке [165]. В условиях гипергликемии лептин способствует накоплениюхолестерина в макрофагах. PAI-1 ингибирует распад фибрина, тем самымактивируя процесс тромбообразования на поврежденном эндотелии [167].Ангиотензиноген стимулирует выработку ICAM-1, VCAM-1 и др., резистин –активирует выработку Э-1, VCAM-1.

В работе Nakamura MT с соавторамиустановлено, что прием богатой жирами пищи приводит к активациивыработки эндотелием молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1, увеличениюконцентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО–α, а также ИЛ-18,способствующего уменьшению концентрации адипонектина, и развитию ЭД[155].Сопутствующее гипергликемии накопление свободных радикалов,активацияоксидативногостресса,увеличениемаркероввоспаления,гиперкоагуляция и повышение активности САС, описываемое в иностраннойлитературе как постпрандиальный дисметаболизм, является значимым ФРССЗ и ассоциируется с инсулинорезистентностью [72,172].