Диссертация (Взаимосвязь маркеров нитроксидпродуцирующей системы эндотелия с сердечно-сосудистыми факторами риска у больных эссенциальной артериальной гипертензией), страница 2

Выявлены маркеры с независимойпрогностической ценностью относительно 5 летнего риска развитиясердечно-сосудистых осложнений у больных эссенциальной АГ.В работе впервые проведена оценка уровня NOx, у больныхэссенциальной АГ, не получавших систематически антигипертензивнуютерапию.Впервые изучена взаимосвязь между уровнем NOх и характеристикамиАГ, различными факторами риска развития ССЗ, поражениями органовмишеней и типами ремоделирования миокарда левого желудочка, изученыгендерные различия взаимосвязи факторов риска развития ССЗ и уровнейNOх у больных АГ.

Впервые изучена взаимосвязь NO с метаболическимсиндромом и его компонентами.Впервые проведен анализ гендерных различий уровня NOx у больныхэссенциальной АГ.Практическая значимостьДетальное изучение развития и формирования ЭД при АГ позволитповлиять на тонкие патогенетические механизмы ЭД уже на ранних этапах ееформированиядлясвоевременногопредотвращениясубклиническихпоражений органов-мишеней.Простотаидоступностьметодикиопределениястабильныхметаболитов NO (нитритов и нитратов) позволяет использовать данныйметод исследования для оценки ЭД у больных АГ.9Результаты данного исследования позволяют у больных АГ по уровнюстабильных метаболитов NO и фактора фон Виллебранда выделить группупациентов высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.Положения, выносимые на защиту.1.При эссенциальной АГ и МС выявлены различия нарушенийнитроксидпродуцирующей функции эндотелия с увеличением уровняNOx у больных АГ и снижением его при МС.2.Среди всех поражений органов-мишеней ГЛЖ связана снитроксидпродуцирующей функцией эндотелия.3.Гендерныеразличиянитроксидпродуцирующейфункцииэндотелия заключаются в достоверно более высоком уровне NOx умужчин, чем у женщин и находятся во взаимосвязи с уровнем половыхгормонов.4.NOxиФфВявляютсянезависимымипрогностическимифакторами 5 летнего риска развития сердечно-сосудистых осложненийу больных эссенциальной АГ, не получавших систематическиантигипертензивную терапию.Апробация.

Апробация работы состоялась 12 ноября 2015г., назаседании кафедры факультетской терапии №2 лечебного факультета ГБОУВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова.Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, изкоторых 2 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научныхжурналов, рекомендованных ВАК РФОбъем и структура диссертации. Материалы диссертация изложенына 135 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4главы, выводы и практические рекомендации.

Диссертация иллюстрирована24 таблицами, 61 рисунком. Библиографический указатель включает 213источников (58 отечественный и 155 иностранных).10Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Роль оксида азота в норме и при патологииИзучение роли NO и изменений его эндогенной продукции началось в1980 году с открытия R. Furchgott и J.Zawadzki эндотелийзависимогорелаксирующего фактора, удостоенного Нобелевской премии в областимедицины в 1998 году «За открытие роли оксида азота как сигнальноймолекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы» [100].1.1.1 Физиологическая роль эндотелия сосудовВ течение многих десятилетий после открытия сосудистый эндотелийсчитали инертным слоем клеток, выстилающим кровеносные сосуды [155].

Внастоящее время доказано, что эндотелий является гормонально активнойтканью, самой большой «эндокринной железой» человека, продуцирующейогромноеколичествоэндотелийреализуетбиологическиактивныхмногочисленныевеществ.жизненноважныеСосудистыйфункции,включающие в себя регуляцию сосудистого тонуса, реологических свойствкрови, пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, балансатромбообразования и тромболизиса, и воспалительных процессов [59,153][таблица 1].Секреторная функция эндотелия регулируется механическими игормональными стимулами по принципу обратной отрицательной связи.Вещества, синтезируемые эндотелием, можно условно разделить нанесколько групп, представленных в таблице 1.

[59,91,130,154]Таблица 1Вещества, синтезируемые эндотелием и их функцииФункции эндотелияВещества, синтезируемые эндотелиемВазоконстрикцияЭ-1, АТ II, Тромбоксан А2, Простагландин Н2,тканевая РАСВазодилатацияNO,EDHF,простациклин,С-типнатрийуретического пептидаАктивацияклеточного Э-1, супероксидные радикалы, эндотелиальныйростафактор роста, тканевая РАСИнгибицияклеточного NO, Простациклин, С-тип натрийуретическогоростапептида, гепариноподобный ингибитор роста11Воспалительные реакцииПротивовоспалительныереакцииТромбообразованиеПероксидные радикалы, ФНОα, NONOФактор фон Виллебранда (ФфВ), ингибиторактиватора плазминогенаТромболизисТканевой активатор плазминогена, NO, гепаринЭндотелиальный компонент сосудистого тонуса поддерживается каквазодилататорами (NO и др.), так и вазоконстрикторами, в первую очередьэндотелином-1 (Э-1).

Э-1 является самым мощным из синтезируемыхэндотелиемстимулируетвазоконстрикторов.рецепторыВфизиологичекихэндотелиоцитов,количествахактивируятемЭ-1самымвысвобождение NO и других факторов релаксации. При высвобождениибольших концентраций Э-1 происходит активация рецепторного аппаратагладко-мышечных клеток, что в свою очередь приводит к стойкойвазоконстрикции [51]. В многочисленных исследованиях была установленавзаимосвязь между повышением уровня Э-1 и увеличением цифр АД [63].Еще одним хорошо изученным, синтезируемым эндотелием веществомявляется фактор фон Виллебранда (ФфВ).

Этот гликопротеин синтезируетсякак эндотелиоцитами, так и мегакариоцитами и участвует в процессахгемостаза, а именно является носителем-стабилизатором для белка адгезииFVIII:C [37]. При различных заболеваниях сердечно-сосудистой системыотмечается стойкое повышение уровня ФфВ. В связи с чем, многие авторырассматривают повышение уровня ФфВ как показатель поврежденияэндотелия при АГ и других сердечно-сосудистых заболеваниях, а сам ФфВ как маркер ЭД [37,71].Многочисленныегипергомоцистеинемииисследованиякакмаркераподтвердилипреждевременногорольсосудистогопоражения, развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеванийи связанных с ними осложнений [63]. Гомоцистеин представляет собойсеросодержащую аминокислоту, которая образуется в процессе обменаметионина и цистеина.

Гомоцистеин участвует в процессах перекисногоокисления липидов, пролиферации гладкомышечных клеток, активации12коагуляционного каскада, тем самым являясь хорошо изученным маркеромЭД[63].При воздействии патологических факторов риска (АГ, курение,метаболические факторы риска и др.) в эндотелии сосудов последовательнопроходит несколько фаз реорганизации:1.Фаза–компенсаторноеповышениебиосинтетическойспособности эндотелия2.Фаза – нарушение сбалансированной секреции биологическиактивных молекул, с последующим нарушением основных функцийэндотелия3.Фаза – истощение биосинтетических резервов эндотелия,замедление регенераторной способности, гибель эндотелиоцитов [22]1.1.2. Синтез и метаболизм оксида азотаОксид азота - самая маленькая по размеру молекула, присутствующаяв живой природе более 100 миллионов лет и осуществляющая взаимосвязьмежду различными типами клеток, и по сути является сигнальной молекулой.Молекула NO наделена свойствами свободного радикала, в связи с чемобладает высокой реакционной способностью.

Из-за отсутствия заряда ималых размеров молекула NO растворяется в биологических жидкостях,липидах, легко проникает через мембраны клеток в субклеточные структуры[21,153,183].NO является одним из основных вазодилататоров, синтезируется вответ на стимуляцию эндотелия при увеличении напряжения сдвига,воспалительными цитокинами (ФНОα, ИЛ-1,6), фактором активирующимтромбоциты (PAF), брадикинином и др. Синтез осуществляется из Lаргинина путем отщепления молекулы NO с образованием L-цитруллина.Данная реакция осуществляется при помощи фермента NO-синтазы (NOS)при участии ряда коферментов, одним из которых является НАДФН2.

NOSобразуется из НАДФ-зависимой диоксигеназы. Выделяют 3 изоформы NOS:эндотелиальная (конститутивная) (eNOS), индуцибельная (макрофагальная)13(iNOS) и нейрональная (конститутивная) (nNOS), которые получили своеназвание по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены[153,213](рисунок 1).Две изоформы NOS: eNOS в эндотелиальных клетках и nNOS внейронах,являютсяферментамисостабильнойактивностью(конститутивными). Они продуцируют NO в низких (физиологических)количествах, используя при этом кальций и кальмодулин-зависимый путь.Интенсивность продукции NO пропорциональна концентрации Са вцитоплазме.ИменноактивностьэтихизоформNOSобеспечиваетподдержание сосудистого тонуса[213] (рисунок 1).Экспрессия nNOS в физиологических условиях выявлена не только вопределенныхтипахнейронов,ноивгладкомышечныхклетках,тромбоцитах, периферических нитрергических нервах и других тканях.

SChowdhary с JN Townend продемонстрировали роль nNOS в регуляциигемодинамики за счет изменения вегетативной активности сердечнососудистой активности [84].Экспрессия iNOS зафиксирована в клетках иммунной системы,преимущественно в макрофагах и ГМК. Данный изофермент посредствомкальций и кальмодулин-независимых путей, бактериального эндотоксинасинтезирует огромные патологические количества NO, превышающиефизиологические в 100-1000 при стимуляции воспалительными цитокинами(ФНОα, ИЛ-1,6), что приводит к цитотоксическому эффекту[205](рисунок 1).Первоначально iNOS была выделена в макрофагах, где синтезируемыемегаконцентрации NO обеспечивают цитотоксическое и цитостатическоедействие на бактериальные и опухолевые клетки.