Автореферат (Взаимосвязь маркеров нитроксидпродуцирующей системы эндотелия с сердечно-сосудистыми факторами риска у больных эссенциальной артериальной гипертензией)

На правах рукописиМУРАШКОНАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНАВЗАИМОСВЯЗЬ МАРКЕРОВ НИТРОКСИДПРОДУЦИРУЮЩЕЙСИСТЕМЫ ЭНДОТЕЛИЯ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИФАКТОРАМИ РИСКА У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙАРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ14.01.05. – кардиологияАвтореферат диссертациина соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 20161Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый Московский государственныймедицинскийуниверситетимениИ.М.Сеченова»Министерстваздравоохранения Российской Федерации.НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:Доктор медицинских наук, профессор, Подзолков Валерий ИвановичОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:Остроумова Ольга Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор,ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологическийуниверситет имени А.И.

Евдокимова» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации, кафедра факультетской терапии и профболезней,профессор кафедрыВиллевальде Светлана Вадимовна - доктор медицинских наук, доцент,ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерстваобразования и науки Российской Федерации, кафедра пропедевтики внутреннихболезней, профессор кафедрыВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:НИИ клинической кардиологии им. А.Л.

Мясникова ФГБУ «Российскийкардиологическийнаучно-производственныйкомплекс»Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииЗащита состоится «__»_________2016 года в _____часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО «Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» МинздраваРоссии по адресу 119991, Москва, ул. Трубецкая д.8, стр.2.С диссертацией можно ознакомится в Центральной научной библиотеке ГБОУВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имениИ.М.Сеченова» Минздрава России (119034, Москва, Зубовский б-р, 37/1) и насайте www.mma.ruАвтореферат разослан «__»______________________2016 годаУченый секретарь диссертационного советакандидат медицинских наук, доцентБрагина Анна Евгеньевна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИАктуальность проблемыЭссенциальная артериальная гипертензия (АГ) является одной изнаиболее значимых медико-социальных проблем, определяющих сердечнососудистую заболеваемость, смертность и связанные с ними показателиинвалидизации и экономических потерь в РФ [ВНОК 2010г].Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - один из ключевых механизмовпатогенеза АГ наравне с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы, симпатической нервной системы и метаболическими нарушениями[Wu G., 2009].

Наиболее часто для оценки функционального состоянияэндотелияиспользуютинтегральныйпараметрэндотелий-зависимойвазодилатации (ЭЗВД), который не позволяет оценить тонкие механизмыразвития ЭД на разных этапах ее формирования. Нарушение ЭЗВД являетсямерой изменения соотношения прессорных и депрессорных систем эндотелия,сопровождающегося инверсией уровней маркеров ЭД: повышением уровняэндотелина-1 (Э-1), фактора фон Виллебранда (ФфВ), гомоцистеина (Гц) иснижениемтканевогоактиватораплазминогена,простациклина,эндотелийгиперполяризующего фактора [Chatterjee A., 2008]. До настоящеговремениостаетсянеоднозначнымпониманиевопросаосостояниинитроксидпродуцирующей функции эндотелия.Известно, что ЭД связана со снижением продукции оксида азота (NO).

Вряде исследований было показано снижение уровня NO у больных свисцеральным ожирением и сахарным диабетом (СД), тяжелыми проявлениямиатеросклероза [Dario Pitocco, 2010]. Однако, вэкспериментальных работах уживотных с АГ было выявлено повышение активности NO-синтазы исоответственно концентрации стабильных метаболитов (нитритов-нитратов)NO (NOx) [Hong H.-J., 2000]. В последние годы получены сходные данные убольных АГ [Плотникова И.В., 2015], ИБС, СД, подагрой, беременных с АГ,курящих пациентов [Czernichow S., 2010]. В связи с этим, под ЭД все чаще3понимают не снижение синтеза, а снижение биодоступности NO [Deanfield J.,2007]. Данные литературы о состоянии нитроксидпродуцирующей функцииэндотелия у больных АГ с различными факторами риска (курением,дислипидемией)ипоражениямиорганов-мишенейпротиворечивы.Непосредственная оценка нитроксидпродуцирующей функции эндотелияпроводится путем определения уровня NOx в плазме крови или концентрацииNO в выдыхаемом воздухе, что чаще используется при обследовании пациентовс патологией органов дыхания [Геппе Н.А., 2007].

Практически отсутствуютклинические работы, в которых исследовался уровень NOx у больных АГ, неполучавших систематическую антигипертензивную терапию.Таким образом, неоднозначность современных представлений о влиянииразличных факторов риска на уровень NOx, его прогностической значимостиопределяет актуальность дальнейших исследований в этой области.Цель исследованияЦелью нашего исследования является изучение маркеров ЭД у больныхэссенциальной АГ, не получавших систематическую антигипертензивнуютерапию.Задачи исследования1.Изучить уровни маркеров ЭД у больных эссенциальной АГ и вконтрольной группе пациентов без АГ.2.Оценить взаимосвязь метаболических и гормональных показателейс уровнем NOx у больных эссенциальной АГ и с МС.3.Выявить взаимосвязь уровня NOxс наличием факторов рискаразвития ССЗ, уровнем риска по шкале SCORE, прогнозом риска сердечнососудистых осложнений у больных эссенциальной АГ4.Оценить взаимосвязь поражения органов-мишеней с уровнем NOx убольных эссенциальной АГ.5.Изучить гендерные особенности метаболизма NO у больныхэссенциальной АГ.4Научная новизнаВпервые в рамках данной работы проведено проспективное исследованиепрогностической значимости NOх, Э-1, Гц, ФфВ у больных эссенциальной АГ.Выявлены маркеры с независимой прогностической ценностью относительно 5летнегорискаразвитиясердечно-сосудистыхосложненийубольныхэссенциальной АГ.В работе впервые проведена оценка уровня NOх у больных АГ, неполучавшихсистематическиантигипертензивнуютерапию,изученавзаимосвязь между уровнем NOх и характеристиками АГ, различнымифакторами риска развития ССЗ, поражениями органов-мишеней и типамиремоделирования миокарда левого желудочка, изучены гендерные различиявзаимосвязи факторов риска развития ССЗ и уровней NOх у больных АГ.Впервые изучена взаимосвязь NO с компонентами МС.Практическая значимостьДетальное изучение развития и формирования ЭД при АГ позволитповлиять на тонкие патогенетические механизмы ЭД уже на ранних этапах ееформированиядлясвоевременногопредотвращениясубклиническихпоражений органов-мишеней.ПростотаидоступностьметодикиопределенияNOхпозволяетиспользовать данный метод исследования для оценки ЭД у больных АГ иэффективности ее медикаментозной и немедикаментозной коррекции.Результаты данного исследования позволяют у больных АГ по уровнюNOх и ФфВ выделить группу пациентов высокого риска развития сердечнососудистых осложнений.Внедрение результатов исследованияРезультаты настоящего исследования используются при обследованиибольных в УКБ№4 и включены в лекционные курсы для клиническихординаторов и интернов кафедры факультетской терапии №2 лечебногофакультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова.5Основные положения диссертации, выносимые на защитуПри эссенциальной АГ и МС выявлены различия нарушений1.нитроксидпродуцирующей функции эндотелия с увеличением уровня NOx убольных АГ и снижением его при МС.Среди2.пораженийорганов-мишенейлишьГЛЖсвязанаснитроксидпродуцирующей функцией эндотелия.Гендерные различия нитроксидпродуцирующей функции эндотелия3.заключаются в достоверно более высоком уровне NOx у мужчин, чем у женщини находятся во взаимосвязи с уровнем половых гормонов.NOx и ФфВ являются независимыми прогностическими факторами4.5 летнего риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больныхэссенциальной АГ, не получавших систематически антигипертензивнуютерапию.Личный вклад автораЛично автором выполнены планирование работы, поиск и анализлитературыпотемедиссертации,149историйболезниврамкахретроспективной части исследования и клиническое обследование 140 больныхв рамках проспективной части, формирование базы данных, статистическаяобработкаианализполученныхрезультатов,формулировкавыводов,написание статей и диссертации.

Вклад автора является определяющим изаключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности14.01.05–«кардиология».Результатыпроведенногоисследованиясоответствуют области исследования специальности конкретно – пунктам 5, 12и 13 паспорта кардиологии.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 12 научных работ в отечественных изарубежных изданиях, из которых 2 статьи в журналах, входящих в переченьрецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ.6Апробация работыМатериалы работы доложены на Российском конгрессе кардиологов(2012, 2013), Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (2012, 2013,2014), Научной сессии по артериальной гипертензии Американской ассоциациисердца (2013, 2014).Апробация работы состоялась 12 ноября 2015г., на заседании кафедрыфакультетской терапии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУимени И.М.Сеченова.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 135 листах машинописного текста, включает 24таблицы, 61 рисунок и состоит из введения, 4 глав собственного исследования,выводов,практическихрекомендаций,библиографическогоуказателя,включающего 213 источников, из них 58 отечественный и 155 иностранных.СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИМатериалы и методы исследованияВ исследование было включено 124 человека (45 мужчин и 79 женщин), сэссенциальной АГ 1-3 степени (средний возраст 51,4±6,5 лет, средняяпродолжительность АГ 7,9±7,3 лет).

Группа контроля составляла 25 пациентовбез АГ и другой кардиальной патологии (10 мужчин и 15 женщин), (среднийвозраст 48,2±7,8 лет).Критериями включения в основную группу были: наличие эссенциальнойАГ, без предшествующей систематической антигипертензивной терапии,возраст от 35 до 65 лет.КритериямисимптоматическойисключенияАГ,изисследованиясистематическаябыли:антигипертензивнаяналичиетерапия(постоянный прием в течение 1 и более месяца антигипертензивных препаратовв адекватной дозе), клинические проявления атеросклероза, в том числеишемическаяболезньсердца,цереброваскулярнаяболезнь,клинико-лабораторные проявления хронических заболеваний печени, снижение уровня7СКФ<60 мл/мин, протеинурия≥300мг/сут, СД, воспалительные заболеваниялюбой локализации, прием лекарственных препаратов, влияющих на уровеньNOx (нитраты, небиволол и др.).