Диссертация (Активность изофермента CYP 3A4 при различных функциональных классах (по NYHA) хронической сердечной недостаточности - значение для персонализации фармакотерапии), страница 8

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система в развитии и теченииХСН и факторы, влияющие на секрецию альдостеронаВ соответствие с представлениями нейрогуморальной концепции патогенезаразвития хронической сердечной недостаточности, ключевая роль принадлежитренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Ренин-ангиотензиннаясистема участвует в регуляции кровяного давления и электролитного обмена [32].41При этом основным гормоном является ангиотензин II – октапептид,образующийсяизангиотензиногена.Ангиотензиноген–α2-глобулин,синтезируемый печенью и служащий субстратом для ренина – фермента, которыйпродуцируетсяюкстагломерулярнымиклеткамипочечныхафферентныхартериол. Локализация этих клеток делает их особенно чувствительными кизменениям кровяного давления.

Большинство физиологических регуляторовренинадействуютчерезпочечныебарорецепторы.Кстимулирующимфизиологическим факторам, влияющим на высвобождение ренина относятся:пониженное кровяное давление, перемена положения тела от горизонтального квертикальному,потерясолиорганизмом,β-адренергическиеагенты,простагландины; к ингибирующим – повышенное кровяное давление, переменатела от вертикального положения к горизонтальному, солевая нагрузка, βадренергические антагонисты, ингибиторы простагландинов, калий, вазопрессин,ангиотензин II. Юкстагломерулярные клетки чувствительны также к изменениямконцентрации Na+ и K+ в жидкости, протекающей через почечные канальцы;вследствие этого любая концентрация факторов, вызывающая снижение объемажидкости (обезвоживание, снижение кровяного давления, потеря жидкости иликрови) либо снижение концентрации NaCl, стимулирует высвобождение ренина.На высвобождение ренина оказывает влияние центральная нервная система, атакже изменения положения тела.

Соответствующие сигналы передаются посимпатическим нервам к юкстагломерулярным клеткам, действуя по механизму,не зависящему от барорецепторов и солевого эффекта, а опосредованному βадренергическимрецептором.Ренин,воздействуянасвойсубстрат–ангиотензиноген, превращает его в декапептид ангиотензин I. Глюкокортикоидыи эстрогены активируют синтез ангиотензиногена в печени. Вызываемая этимигормонами гипертензия может быть частично обусловлена повышением уровняангиотензиногена в плазме крови.

Ангиотензин II увеличивает кровяное давление,вызывая сужение артериол, и является самым сильнодействующим из известныхвазоактивныхагентов.Онтакжетормозитвысвобождениеренина42юкстагломерулярными клетками и оказывает сильное стимулирующее действиена выработку альдостерона.Небольшие аденомы клубочкового слоя служат причиной первичногоальдостеронизма (синдром Конна), к классическим проявлениям которогоотносятся гипертензия, гипернатриемия и алколоз. У пациентов с первичнымгиперальдостеронизмом не выявляется избытка глюкокортикоидных гормонов вкрови и снижены уровни ренина и ангиотензина II.Пристенозепочечныхартерий,сопровождающимсяснижениемперфузионного давления, может возникнуть гиперплазия и гиперфункцияюкстагломерулярных клеток, что ведет к повышению выработки ренина иангиотензинаII.Вконечномитогеприэтомразвиваетсявторичныйгиперальдостеронизм, при котором наблюдается повышенние уровня ренина иангиотензина II.Также секреция альдостерона зависит от изменений уровня калия в плазме:увеличение калия всего лишь на 0,1 м-экв/л стимулирует секрецию, а снижениена ту же величину тормозит синтез и секрецию гормона.

Эффект K+ не зависит отуровней Na+ и ангиотензина II в плазме крови. Длительная гиперкалиемияприводит к гипертрофии клубочковой зоны и гиперчувствительности её клеток кионам калия. Недостаточность Na+ усиливает продукцию альдостерона, анагрузка ионами натрия снижает её, однако эти эффекты большей частьюопосредованы системой ренин-ангиотензин. Возможно и прямое воздействие Na+на синтез альдостерона, но этот эффект слабый, кратковременный и требуетвысоких концентраций Na+.Имеются многочисленные данные о контроле секреции альдостеронаАКТГ, и суточный ритм секреции альдостерона (максимум высвобождения его вутренние часы) совпадает с ритмом секреции АКТГ.Уровеньальдостеронавплазмеизменяетсяпритрансфузиипростагландинов: так простагландины Е1 и Е2 стимулируют высвобождениеальдостерона, а F1α и F2α – тормозят; в целом это типично для опосредованныхпростагландинами реакций. Ингибитор биосинтеза простагландинов индометацин43тормозит как базальное, так и стимулированное ангиотензином II, высвобождениеальдостерона.Вышеперечисленные эффекты реализуются при связывании альдостерона сминералокортикоидными рецепторами почек, но, по последним данным, такиерецепторы также обнаружены в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов,сердечной мышце и головном мозге [74,157,219].

Альдостерон способенактивировать симпатический отдел вегетативной нервной системы, что приводитк увеличению свободнорадикального окисления. В экспериментальных моделяхбыло показано, что активация минералокортикоидных рецепторов стимулируеткардиальный фиброз. Есть данные о том, что при длительном (более 3 недель)устойчивомповышенномуровнеальдостеронавциркулирующейкровипроисходит значительное ускорение пролиферации фибробластов с выраженнойстимуляцией процессов периваскулярного фиброзирования (как крупные, так исредние и мелкие сосуды, в том числе интрамиокардиальные – в предсердиях ижелудочках – и другие – расположенные во внутренних органах) [185].Доклиническиеисследованияминералокортикоидныхпоказали,рецепторов играетчтоключевуюгиперактивациярольвпатогенезеремоделирования сердца у пациентов с ХСН и после перенесенного инфарктамиокарда. Повышение уровня альдостерона при ХСН до 30 нг/дл и болеепроисходит не только вследствие активации РААС и роста его продукции, но ииз-за нарушения его деградации.

Нарушение обменных процессов в печени приХСН само по себе может служить причиной значительного увеличения периодабиологической жизни альдостерона (от 25 до 50% в сравнении с нормой), и, какследствие, 3-4 кратного роста его концентрации в плазме периферической крови.1.3.2. Определение уровня альдостерона у пациентов с ХСНВ настоящее время определение альдостерона в биологических жидкостяхпроводится методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическимдетектированием (LC-MS/MS) [204,208]. Масс-спектрометрия – сравнительноновый инструментальный метод. Определение альдостерона проводится в режимеположительнойионизацииэлектрораспылением.Выделениеизплазмы44проводится методами твердофазной экстракции [122,195,196,207], жидкостнойэкстракции [125,204,208], дериватизации [221].

C помощью метода LC-MS/MS водной биопробе можно определять концентрацию альдостерона и его метаболита(d7-aldosterone) [122], этот метод (LC-MS/MS) обеспечивает надежные результатыопределения концентрации альдостерона в биологических жидкостях. Процесссекреция ренина, который является одним из факторов, стимулирующихвыработку альдостерона, существенно зависит от почечной гемодинамики, припереходе человека из горизонтального положения в вертикальное содержаниеальдостерона увеличивается в 2–3 раза. В норме содержание альдостерона в кровисоставляет в положении лежа 7,5–150 пг/мл, в положении стоя – 35–300 пг/мл.Значение нормы альдостерона в крови меняется в зависимости от методаисследования [161].

Концентрация гормонов в крови подвергается значительнымколебаниям в течение суток. Во избежание этих колебаний берут анализпериферической крови утром натощак, в условиях физиологического покоя.Кроме того, многие лекарственные препараты прямо или опосредованномогут изменить продукцию альдостерона, поэтому их прием должен бытьпрекращенпередпроведениемисследования(примерно4–5периодовполувыведения из организма). Если это невозможно, желательно использоватьпрепараты с минимальным вероятным действием на ренин и альдостерон(адренергическиеантагонистыцентральногодействияипериферическиевазодилататоры) [202].1.4 Исследование активности изофермента CYP3A4 цитохрома P450 упациентов с ХСН со сниженной интенсивностью процессов метаболизма впечени.Нарушения метаболических процессов в печени при хронической сердечнойнедостаточности, не всегда находят отражение в рутинных лабораторныхпоказателях. O.

Tokola и соавт. [202] при изучении биоптатов печени пациентов сСН обнаружили 30% снижение уровня печеночных ферментов, участвующих вокислительном метаболизме лекарств по сравнению с контролем. Ещё в 70-х гг. всвоих работах академик Кукес В.Г. доказал, что повышение концентрации45альдостерона связано не с повышением его секреции, а снижением интенсивностипроцессов метаболизма. Регуляция уровня альдостерона осуществляется спомощью цитохрома Р450 3А4.

В 2002 году Кашаевой О.В. было подтверждено,что повышение концентрации альдостерона в плазме крови объяснялось неповышением его секреции, а снижением интенсивности процессов метаболизма впечени, по динамике MEGX [17]. Суть теста заключается в определенииконцентрации в плазме крови моноэтилглицинксилидида (МЕGX), который,является метаболитом лидокаина, образующимся под действием CYP3A4 послевнутривенноговведениялидокаина.Былиразработаныреферентные(нормальные) значения концентрации MEGX в плазме крови, при которыхактивность CYP3A4 расценивают как нормальную [40].

Низкие значения концентрации MEGX соответствуют низкой активности CYP3A4, а высокие —высокой. Но, спустя 10 лет использования этого метода исследования активностиCYP3A4 обнаруживаются ее явные недостатки. Необходимость внутривенноговведения лидокаина сопряжена с высоким риском развития аллергическихреакций и аритмогенных эффектов. Необходимость как минимум, двукратногозабора крови из вены не является простой технически выполнимой процедурой ине повышает комплаентность пациентов.