Диссертация (Активность изофермента CYP 3A4 при различных функциональных классах (по NYHA) хронической сердечной недостаточности - значение для персонализации фармакотерапии), страница 6

Необходима оценка безопасности применения данногопрепарата в долгосрочной перспективе.1.2.2.4.Блокаторы β-адренергических рецепторов (β-АБ)У пациентов с декомпенсацией ХСН симпатико-адреналовая система (САС)находится в состоянии хронической гиперактивации, и определяет плохойпрогноз - приводит к высокой смертности [80].

Начиная со II ФК, параллельноувеличениютяжестиХСН,прогрессивнонарастаетактивностьСАСпреобладанием негативных дезадаптивных свойств катехоламинов [7,102].сВсвязи с этим, рациональным и эффективным становится применение β-АБ упациентов с клинически выраженной ХСН II–IV ФК.Гиперактивация САС достоверно увеличивает как риск внезапной смерти,так и смерти в результате прогрессирования декомпенсации ХСН. Поэтомуосновной целью применения β-АБ у пациентов с ХСН является улучшение31прогноза и снижение смертности. Также β-АБ блокируют не только действиекатехоламинов на β-адренергические рецепторы (хотя это очень важно), но итакие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование ХСН,как РААС, эндотелиновую систему и систему цитокинов, являясь комплексныминейрогормональными модуляторами, оптимально дополняющими эффекты иАПФ[7,9].Особенно явно негативные последствия гиперактивации САС проявляютсяв результате чрезмерной стимуляции β1-рецепторов, поэтому применение именноβ1-селективных (часто ошибочно используется термин кардиоселективных) β-АБдля лечения пациентов с ХСН вполне обосновано и эффективно.

Наряду сулучшением прогноза для пациентов с ХСН, β-АБ уменьшают степеньремоделирования сердца, т. е. оказывают кардиопротекторное действие,позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и снижать числогоспитализаций [98,156,167,181,198].Внастоящеевремядоказананекаядвухфазностьвлиянияβ-АБна центральную гемодинамику у пациентов с ХСН [52,105,148]. Действительно,в первые две недели лечения этими препаратами сердечный выброс можетснижаться (как за счет уменьшения собственно сократимости, так и за счетснижения ЧСС), а клинические проявления ХСН даже несколько нарастать,но затем в результате уменьшения тахикардии ипотребления миокардомкислорода гибернированные кардиомиоциты восстанавливают свою сократимостьи сердечный выброс увеличивается.К настоящему времени завершено более 30 плацебо-контролируемыхисследований, с участием свыше 20 тыс.

пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ(<40%), в которых была доказана способность β-АБ уменьшать на29%смертность у пациентов с декомпенсацией. Так, в исследовании MDC с β1селективным β-АБ метопролола тартратом с участием 400 пациентов с ХСН напочве дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) снижения смертности показано небыло [213]. В исследованиях CIBIS–II с β1-селективным β-АБ бисопрололом сучастием более 2600 пациентов с ХСН III–IV ФК [148] и MERIT–HF с β1-32селективным β-АБ метопролола сукцинатом замедленного высвобождения сучастием почти 4000 пациентов с ХСН II–IV ФК [156], было отмечено снижениериска смерти на 34%. Снижение риска смерти на 35% было зафиксировано уболее чем 2200 пациентов с ХСН с исходной ФВ<25% принявших участие висследовании COPERNICUS с неселективным β1- и β2-, а также α1-блокаторомкарведилолом [78]. Мета-анализ четырех протоколов, проводившихся в СШАс карведилолом (USCP), включивший около 1000 пациентов с ХСН II–IV ФК,показал снижение риска смерти на 65% [165].

В Австралийско-Новозеландскомисследовании по применению карведилола у более, чем 400 пациентов с ХСНII–III ФК отмечено снижение риска смерти на 28% [181]. По даннымсравнительного исследования COMET, включавшим более 3000 пациентов сХСН,поэффективности применениякарведилолаиβ1-селективногонеселективногоβ-иα-блокаторакороткодействующего β-АБ метопрололатартрата, для карведилола было показано достоверное снижение риска смертина 17% [179]. Результаты приемавысоко β1-селективного β-АБ небиволола,обладающим дополнительным влиянием на синтез оксида азота всосудов,эндотелииу 2100 пациентов с ХСН старше 70 лет, продемонстрировалидостоверное снижение суммы смертей и сердечно-сосудистых госпитализаций(первичная точка исследования) на 14% и незначительное снижение общейсмертности на 12% (р=0,21) [98].

Согласно результатам многоцентровогорандомизированногоисследованияНЕМЕЗИДА,организованногоипроведенного под эгидой ОССН, было показано, что небиволол в адекватныхдозах, не уступает метопрололу в контроле ЧСС, АД и повышению ФВ ЛЖ. Атакже уменьшает внутриаортальное сопротивление сердечному выбросу, чтосопровождается разгрузкой левых отделов сердца (лучшее наполнение ЛЖв диастолу и уменьшение размеров левого предсердия).

В исследовании CIBIS–IIIнапримере1050пациентовсХСНII–IIIФКбылопоказано,чтопо эффективности и безопасности назначение β1-селективного β-АБ бисопрололана 6 месяцев в начале лечения с последующим переводом на его комбинациюс эналаприлом не уступает назначению иАПФ эналаприла споследующим33переводом на комбинацию иАПФ плюс β-АБ [218].

Таким образом, четыренаиболее успешных протокола (CIBIS–II, MERIT–HF, COPERNICUS и SENIORS)и четыре различных (повлиянию натипы рецепторов ивозможностивазодилатации) β-АБ показали практически одинаковое снижение риска смертипациентов с ХСН. Применение атенолола и метопролола тартрата для лечениябольных ХСН нецелесообразно (класс рекомендаций III, степень доказанности А).В ситуациях с преобладанием у пациента выраженной тахикардии приневысоком АД, когда одновременное назначение иАПФ и β-АБ затруднено,например при исходно низкой ФВ <28% (класс рекомендаций IIB, степеньдоказанности В), терапию следует начинать с β1селективного β-АБ бисопрололас последующим присоединением препарата из группы иАПФ.

Конечной целью, влюбом случае, является максимально быстрый перевод больных с ХСНна комбинацию иАПФ плюс β-АБ или β-АБ плюс иАПФ [10,218]. Мета-анализисследований CIBIS–II, MERIT–HF, BEST, COPERNICUS, US Carvedilol HF,а также данные исследования CIBIS–III, SENIORS показали, что данные поснижению смертности β-АБ не имеют гендерных различий [110].1.2.2.5. Ингибитор I f -каналовИвабрадин замедляет ЧСС путем ингибирования I f -каналов в синусовом узле, ипоэтому его следует использовать только для пациентов с синусовым ритмом.Ивабрадинуменьшает комбинированную конечную точку смертности игоспитализации по поводу СН у пациентов с симптоматической СН-нФВ (II-IVФК по NYHA) и ФВ ≤35%, с синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд./мин,госпитализированых по поводу СН в течение предыдущих 12 месяцев иполучавших лечение ББ в доказанной дозе (или максимально переносимой дозе),иАПФ (или БРА) и АРМ [192].

Европейское агентство по лекарственнымпрепаратам (The EuropeanMedicinesAgency (EMA)) утвердило использованиеивабрадина в Европе у пациентов с СН-нФВ с ФВ ≤35%, с синусовым ритмом иЧСС в покое ≥75 уд./мин, поскольку в данной группе пациентов ивабрадинповышал выживаемость [69], по данным ретроспективного анализа подгрупп,инициированным EMA.341.2.2.6.Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)С середины 60-х годов XX века спиронолактон в дозах 100–300 мг/сутуспешно применялся в комплексной диуретической терапии тяжелой ХСН, вкачестве калийсберегающего диуретика [7,128,152,203].

Препарат назначалсяпациентам с декомпенсированной ХСН, состоянием гипергидратации и принеобходимости применения активных диуретиков, которые могут провоцироватьизбыточную потерю калия. Спиронолактон применяют в высоких дозаходновременно с тиазидными и петлевыми диуретиками в период достижениякомпенсации, особенноу пациентов с ХСН III–IV ФК длядостиженияположительного диуреза. Но после достижения состояния компенсации ХСН,доза препарата должна быть снижена, и его прием продолжается в рамкахдополнительного нейрогормонального модулятора [152,167].Важно отметить, что ни иАПФ, ни АРА, ни β-АБ, ни сочетание иАПФ + βАБ и даже тройная комбинация иАПФ+АРА+β-АБ немогут втечениедлительного времени блокировать синтез альдостерона [152,203]. Поэтому нерекомендуется лишь сочетание больших доз спиронолактона и высоких дозиАПФ при длительном лечении ХСН и требуется тщательный контроль уровнякалия (на начальном этапе лечения один раз в месяц) и функции почек (СКФи уровень креатинина) [128,191].

Первым обоснованием целесообразностисочетания трех нейрогормональных модуляторов (иАПФ + β-АБ + АМКР) длялечения пациентов с тяжелой ХСН III–IV ФК стало исследовании RALES, вкотором впервые было показано, что назначение 12,5–50 мг/сут (в среднем 27 мг)АМКР спиронолактона пациентам с ХСН III–IV ФК в дополнение к оптимальнойтерапии, включавшей иАПФ и у 10% пациентов β-АБ, достоверно снижало рисксмерти на27%, причем каквнезапной, так исвязанной собострениемдекомпенсации заболевания [13].

Несмотря на эффективность спиронолактона,применение данного препарата недостаточно безопасно, причем нарастаниепобочных эффектов (развитие гинекомастии (до 20%) или аменореи (до 10%),гиперкалиемии (до 20%) и ухудшением функции почек), происходит параллельноувеличению дозы.35В первом крупном исследование EPHESUS применение АМКР эплеренона вдозах 25–50 мг/сут у пациентов, перенесших ОИМ и имеющих дисфункцию ЛЖ(ФВ ЛЖ<40%) и в 90% симптомы ХСН, позволило снизить риск общейсмертности на 15% и внезапной смерти на 21% [175]. Положительное влияниеэплеренона на риск общей и внезапной смерти наблюдался уже к 30-му днютерапии [176], при этом наиболее выраженный эффект отмечен у пациентов с ФВЛЖ<30% и симптомами ХСН [173], а частота гипокалиемии уменьшилась на4,7% [227].